【病原体科普】2026-06-25 着色真菌病（Chromoblastomycosis）感染详解

一、概述

着色真菌病（chromoblastomycosis，CBM），亦称着色芽生菌病，是一种由暗色（产黑色素）真菌引起的慢性皮肤与皮下组织肉芽肿性感染性疾病，属于世界卫生组织（WHO）认定的被忽视热带病（Neglected Tropical Disease, NTD）。该病主要通过外伤性接种（traumatic implantation）途径感染，真菌自环境来源经皮肤破损处植入，引发渐进性、慢性皮肤病变[1-2]。

着色真菌病在全球热带和亚热带地区散发，其全球发病率尚不明确，但文献回顾（1914—2020年）共报道了7,740例患者，遍布除南极洲以外的所有大陆。病例分布以南美洲（2,619例）最多，其次为非洲（1,875例）、中美洲和墨西哥（1,628例）、亚洲（1,390例）、大洋洲（168例）、欧洲（35例）以及美国和加拿大（25例）[3]。

主要病原体包括裴氏着色真菌（Fonsecaea pedrosoi）、单孢着色真菌（Fonsecaea monophora）和卡氏枝孢瓶霉（Cladophialophora carrionii）等暗色孢科真菌[1-2]。本病主要累及农村农业劳动者，男性多于女性，是典型的职业相关性真菌病[4]。

二、形态学与分类特征

2.1 分类学地位

着色真菌病的病原体隶属于子囊菌门（Ascomycota）、散囊菌纲（Eurotiomycetes）、刺盾炱目（Chaetothyriales）、小疱毛壳科（Herpotrichiellaceae）。传统上公认的致病菌包括5种[1-2]：

其中 F. pedrosoi 和 C. carrionii 是最常见的致病菌种。全球3,817株临床分离真菌中，Fonsecaea 属占80.9%（3,089株），Cladophialophora 属占14.5%（552株），Phialophora 属占1.5%（56株）[3]。

2.2 形态学特征

在自然环境中，这些真菌以暗色（橄榄色至深棕色）菌丝形式腐生于潮湿腐烂的树木、植物和土壤中。在培养条件下，菌落生长缓慢，呈黑褐色至橄榄绿色绒毛状或酵母样[5]。

组织学特征性结构——硬核体（sclerotic body / Medlar body / muriform cell）：在人体感染组织中，真菌以特征性的暗色、厚壁、多隔的硬核体形式存在，直径为5—12μm，呈圆形或卵圆形，可在多个平面上分隔，形似"砖墙样"或"铜币状"。这一结构是着色真菌病的确诊性组织病理学标志[1-2,6]。

三、毒力因子与致病机制

3.1 致病机制

着色真菌病的致病过程可分为以下步骤[1-2,4]：

1. 接种：真菌孢子和菌丝碎片通过外伤性植入（如木刺、竹片、树枝刺伤或昆虫叮咬）进入皮肤和皮下组织。
2. 真菌细胞形态转换：入侵的菌丝片段在宿主组织中转换为特征性的厚壁硬核体（muriform cells），体现了温度依赖性形态转换。
3. 肉芽肿性炎症反应：宿主产生混合性化脓性肉芽肿性反应，包括上皮样细胞、多核巨细胞、微脓肿形成，伴随纤维化反应。
4. 免疫逃逸：F. pedrosoi 等病原体能够诱导 Th2 型免疫反应占优势，表现为弱保护性的体液免疫应答，而不能有效清除真菌[2]。

3.2 主要毒力因子

黑色素是暗色真菌最重要的毒力因子。暗色真菌细胞壁中的 1,8-二羟基萘（DHN）黑色素能够[1-2]： - 清除宿主免疫细胞产生的活性氧（ROS） - 抑制吞噬作用和溶酶体融合 - 增强真菌在组织中的存活能力 - 抵抗抗真菌药物的渗透

其他活菌毒力因子包括耐热性、对低pH环境的适应能力以及形成生物膜的能力。

四、所致临床疾病

4.1 临床分型与表现

着色真菌病的皮损呈多形性，临床分为5种基本类型[4,6]： - 疣状型（verrucous）：最常见，呈菜花状或疣状增生 - 结节型（nodular）：粉红色至紫红色结节 - 肿瘤型（tumoral）：较大肿块样病变 - 斑块型（plaque-like）：扁平浸润性斑块，可有中央萎缩 - 萎缩型（atrophic）：较少见

皮损表面常有特征性黑色点状物，代表经表皮排出现象（transepithelial elimination），即真皮中的真菌及坏死组织被排除至表皮形成的黑色点状物，是重要的临床诊断线索[5]。

4.2 病变部位与扩散

病变好发于身体暴露部位，最常见于下肢（56.7%），其次为上肢（19.9%）、头颈部（2.9%）和躯干（2.4%）[3]。皮损可沿淋巴管扩散形成卫星病灶，偶见血行播散至中枢神经系统[1]。

4.3 并发症

病程极为慢性，未经治疗的病例可持续数十年。主要并发症包括[1,3]： - 继发性细菌感染 - 慢性淋巴水肿及象皮肿 - 关节强直（ankylosis） - 长期病变可发生鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma）恶性转化——文献报道22例，多发生于病程较长（>10年）的广泛增殖性病灶[3] - 社会歧视和劳动能力丧失

4.4 高危人群

• 农业劳动者（农民、泥瓦工、园艺工人）
• 成年男性（男:女比约为5:1至9:1）[1,3]
• 不穿鞋袜在田间劳动的贫困人群
• 免疫正常人群均可感染，无需免疫缺陷

五、流行病学

5.1 地理分布

着色真菌病主要分布于北纬30°至南纬30°之间的热带和亚热带地区。报告病例最多的国家包括巴西、马达加斯加、哥斯达黎加、多米尼加共和国和委内瑞拉[1]。该病在马达加斯加的患病率高达14/100,000[2]。

中国自1951年尤家骏报道首例以来，全国多数省市均有发现，以山东章丘地区的卡氏枝孢瓶霉感染为地方性流行，发病率高达2.3/万。此外华东地区（浙江、江苏等）也有较多病例报告[2,7]。

5.2 人群分布

文献回顾显示，在4,918例有性别记录的患者中，男性4,022例（81.7%），女性896例（18.3%），中位年龄52.5岁。从首次出现皮损到确诊的平均时间为9.2年（范围1个月至50年），反映该病诊断严重延误的现状[3]。

5.3 疾病负担

全球感染着色真菌病的实际病例数很可能被严重低估。该病不是法定报告传染病，缺乏系统的国家、区域或全球监测网络。WHO于2021—2030年被忽视热带病路线图中将着色真菌病纳入，旨在提高对该病的监测和重视[1,8]。

六、实验室诊断

6.1 直接镜检

• KOH 涂片：取皮损表面黑色点状物或刮取物，10%—20% KOH 制片，直接镜下可见特征性暗色厚壁硬核体（muriform cells），直径5—12μm，可多平面分隔[1,6]。
• 此为最快速、最简便的确认方法，皮损表面黑点处取材阳性率最高。

6.2 组织病理学

• HE 染色：真皮内可见混合性化脓性肉芽肿结节，含上皮样细胞、多核巨细胞、微脓肿及纤维化；巨细胞内或细胞外可见单个或成堆棕色圆形厚壁孢子（硬核体）[5]。
• Masson-Fontana 银染：可特异性证实黑色素的存在，阳性时真菌细胞呈黑色[6]。
• 组织学鉴别诊断需排除暗色丝孢霉病（phaeohyphomycosis），后者组织相为棕色分隔菌丝，而非硬核体。

6.3 真菌培养

• 接种于沙保弱葡萄糖琼脂（SDA）培养基，25—30℃培养，菌落生长缓慢（2—4周），呈黑褐色至橄榄绿色绒毛状[5]。
• 培养后进行形态学鉴定和/或分子鉴定（ITS 序列测序）以确认菌种。
• 分子诊断（ITS rDNA 测序）可精确鉴定至种水平，对临床流行病学监测具有重要意义。

6.4 分子诊断

• 基于 ITS 区（internal transcribed spacer）的 PCR 及测序是目前最可靠的分子鉴定方法。
• 特异性寡核苷酸引物已开发用于 C. carrionii 等主要致病菌的快速鉴定。
• 更灵敏的分子诊断方法正在研发中，但目前尚无商品化的血清学检测试剂[1]。

6.5 影像学

对深部播散或中枢神经系统受累的罕见病例，MRI 对评估颅内病变有一定价值。

七、治疗与抗生素耐药

7.1 药物治疗

目前尚无全球统一的着色真菌病治疗指南，治疗选择取决于临床分型、严重程度和病原菌种类[1,6,9]。

一线治疗： - 伊曲康唑（itraconazole）：200—400 mg/d 口服，疗程6—12个月，是首选标准治疗方案，治愈率15%—80%不等，取决于病变严重程度和病程长短[6,9]。 - 慢性纤维化病变可能需要延长至18—30个月。

替代/二线药物： - 特比萘芬（terbinafine）：500—1,000 mg/d，口服，具有良好的体外活性，吸收更好，药物相互作用少[6,9]。 - 伏立康唑（voriconazole） 和 泊沙康唑（posaconazole）：对难治性病例有良好报道，但临床经验有限[9]。

联合治疗（用于重症或难治性病例）： - 伊曲康唑 + 特比萘芬联合方案获广泛推荐，体外协同作用已被证实[9-10] - 伊曲康唑 + 5-氟胞嘧啶（5-FC）联合 - 两性霉素 B 在个别严重病例中有应用

7.2 物理治疗

• 局部温热疗法：蜡疗、热沙疗、热辐射维持皮温40—50℃，对部分病例有效[5]
• 冷冻治疗：液氮冷冻，每月1次，联合伊曲康唑用于慢性纤维化病变[9]
• 光动力疗法（PDT）：探索性应用

7.3 手术治疗

• 早期局限性病灶可行完全切除
• 大面积病变可考虑病灶切除+植皮，但必须同时使用抗真菌药物以防播散[5]

7.4 耐药问题

• 目前对主要致病菌的获得性耐药报道较少
• 单用5-氟胞嘧啶易产生耐药性，需联合用药
• 5-氟胞嘧啶与其主要耐药机制为真菌氟胞嘧啶渗透酶突变

7.5 治疗可及性

药物可及性是全球治疗面临的主要挑战。全球约7,800万人口可能无法获得伊曲康唑。部分资源有限地区医生不得不使用酮康唑（ketoconazole），该药疗效较差且具有严重肝毒性风险[6]。

八、预防与控制

8.1 一级预防

• 个人防护：农业劳动者在田间作业时应穿鞋袜和长袖衣裤，避免皮肤裸露划伤
• 伤口处理：被植物刺伤、割伤后立即清洁消毒
• 职业安全教育：在高风险人群中开展健康宣教

8.2 二级预防

• 早期识别：加强对基层医务人员的培训，提高对皮肤慢性疣状结节、有外伤史患者的警惕性[8]
• 早诊断早治疗：确诊后尽早开始治疗，阻止病变进展和扩散

8.3 三级预防

• 防止严重并发症：控制继发感染，管理淋巴水肿，预防恶性转化
• 康复与回归社会：晚期致残患者需要综合性医疗和康复支持

8.4 疫苗

目前尚无针对着色真菌病的疫苗。

九、总结

着色真菌病是由暗色真菌（主要为 Fonsecaea pedrosoi 和 Cladophialophora carrionii）经外伤接种引起的慢性皮肤与皮下组织真菌感染，WHO 认定的被忽视热带病。本病虽发病率不高，但因诊断严重延误（平均9.2年）、治疗周期长（月到年）且费用高昂，在贫穷热带地区造成了显著的个人及社会经济负担。

近年来，全球疾病负担的系统评估（PLoS NTDs, 2021）提供了该病较为全面的流行病学基线。WHO 2021—2030年被忽视热带病路线图已将着色真菌病纳入皮肤被忽视热带病综合防控框架，旨在通过加强监测、培训医务人员和提高治疗药物可及性来减轻该病的影响。

对于临床医生而言，遇到来自流行地区、有野外劳作史、下肢或上肢出现慢性疣状增生性皮损的患者时，应将着色真菌病纳入鉴别诊断。简单的 KOH 涂片镜检即可快速获得诊断线索，早期确诊和规范治疗能够显著改善预后。

参考文献

[1] World Health Organization. Chromoblastomycosis [EB/OL]. Geneva: WHO, 2023-11-15. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/chromoblastomycosis.

[2] Queiroz-Telles F, de Hoog S, Santos DWCL, et al. Chromoblastomycosis[J]. Clin Microbiol Rev, 2017, 30(1): 233-276. DOI: 10.1128/CMR.00032-16.

[3] Santos DWCL, de Azevedo CdMPeS, Vicente VA, et al. The global burden of chromoblastomycosis[J]. PLoS Negl Trop Dis, 2021, 15(8): e0009611. DOI: 10.1371/journal.pntd.0009611.

[4] de Brito AC, Bittencourt MJS. Chromoblastomycosis: an etiological, epidemiological, clinical, diagnostic, and treatment update[J]. An Bras Dermatol, 2018, 93(4): 495-506. DOI: 10.1590/abd1806-4841.20187321.

[5] World Health Organization. Chromoblastomycosis: training for national and district-level health workers[EB/OL]. Geneva: WHO, 2024. https://openwho.org/courses/NTDs-chromoblastomycosis.

[6] Centers for Disease Control and Prevention. Clinical Overview of Chromoblastomycosis [EB/OL]. Atlanta: CDC, 2024-08-15. https://www.cdc.gov/chromoblastomycosis/hcp/clinical-overview/index.html.

[7] Liu S, Zhi H, Shen H, et al. Chromoblastomycosis: A case series from Eastern China[J]. PLoS Negl Trop Dis, 2022, 16(9): e0010800. DOI: 10.1371/journal.pntd.0010800.

[8] World Health Organization. Ending the neglect to attain the Sustainable Development Goals: a road map for neglected tropical diseases 2021−2030[R]. Geneva: WHO, 2020.

[9] Merck Manual Professional Edition. Chromoblastomycosis [EB/OL]. Kenilworth: Merck & Co., 2025 (revised Nov 2025). https://www.merckmanuals.com/professional/infectious-diseases/fungal-infections/chromoblastomycosis.

[10] Yu J, Li R, Zhang M, Liu L, Wan Z. In vitro interaction of terbinafine with itraconazole and amphotericin B against fungi causing chromoblastomycosis in China[J]. Med Mycol, 2008, 46(7): 745-747. DOI: 10.1080/13693780802163438.

[11] Krzyściak PM, Pindycka-Piaszczyńska M, Piaszczyński M. Chromoblastomycosis[J]. Postep Derm Alergol, 2014, 31(5): 310-321. DOI: 10.5114/pdia.2014.40949.