【病原体科普】2026-06-26 朊粒（Prion）感染详解

一、概述

朊粒（prion，全称为 proteinaceous infectious particle，即蛋白质感染因子）是一类不含核酸、仅由异常折叠的朊蛋白（PrP^Sc）构成的感染性蛋白质颗粒。与传统的病毒、细菌、真菌和寄生虫不同，朊粒的本质是宿主正常编码的细胞型朊蛋白（PrP^C）发生构象转变而形成的致病性同工异构体。朊粒所致疾病统称为传染性海绵状脑病（transmissible spongiform encephalopathies, TSEs），在人类主要包括克雅病（Creutzfeldt-Jakob disease, CJD）、变异型克雅病（vCJD）、库鲁病（Kuru）、致死性家族性失眠症（FFI）和格斯特曼-斯特劳斯勒-申克病（GSS）等。全球克雅病的年发病率为每百万人约1—2例，其中约85%为散发性、10%—15%为遗传性、<1%为获得性（医源性或变异型）[1-2]。朊粒病均为致死性疾病，目前尚无获批的疾病修饰疗法[3]。

二、形态学与分类特征

2.1 基本形态与理化性质

朊粒不具备病毒或细菌的典型形态结构，无法在常规光学显微镜下直接观察，亦无脂质包膜、衣壳、核酸等传统微生物成分。其分子质量为27—30 kDa，主要由β-折叠（β-sheet）构象占主导的异常朊蛋白聚集而成，对常规物理化学灭活方法（如紫外线照射、甲醛固定、干热灭菌等）具有极强的抵抗力[4]。

2.2 编码基因与正常功能

人类朊蛋白由位于20号染色体短臂（20p13）的 PRNP 基因编码。正常细胞型朊蛋白（PrP^C）是一种通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定于细胞膜表面的糖蛋白，在中枢神经系统尤其是神经元中高表达。PrP^C的生理功能尚未完全阐明，可能涉及铜离子代谢、突触可塑性、细胞信号转导及抗氧化应激等过程[5]。

2.3 PrP^C 向 PrP^Sc 的构象转变

致病型朊蛋白 PrP^Sc（Sc 源自 scrapie，即羊瘙痒症）与 PrP^C 具有相同的氨基酸序列，但二级结构发生显著变化：PrP^C 约含 40% α-螺旋、仅含 ~3% β-折叠，而 PrP^Sc 中 β-折叠比例高达约 45%。这种构象转变使 PrP^Sc 对蛋白酶 K 具有部分抗性，且易于形成β-折叠富集的聚集体，在大脑中沉积并形成淀粉样斑块[4-5]。

2.4 分类

朊粒病可按病原体宿主来源分为： - 人类朊粒病：包括散发性克雅病（sCJD）、遗传性克雅病（gCJD）、致死性家族性失眠症（FFI）、格斯特曼-斯特劳斯勒-申克病（GSS）、变异型克雅病（vCJD）、库鲁病、可变蛋白酶敏感性朊蛋白病（VPSPr）等[2]。 - 动物朊粒病：包括羊瘙痒症（scrapie，绵羊/山羊）、牛海绵状脑病（BSE，即"疯牛病"，牛）、慢性消耗性疾病（CWD，鹿/麋鹿）、传染性水貂脑病（TME）等[3]。

三、毒力因子与致病机制

3.1 唯一"毒力因子"——PrP^Sc 的自催化扩增

朊粒没有传统的毒力因子（如细菌外毒素、病毒蛋白）。其致病基础完全基于 PrP^Sc 的模板介导蛋白构象转换（template-directed protein conformational conversion）能力：PrP^Sc 可作为模板，与细胞膜表面的 PrP^C 相互作用，诱导其发生相同的错误折叠，转化为致病型 PrP^Sc。这一过程以指数级方式扩增，且一旦启动即呈自催化循环[4-5]。

3.2 神经病理损伤机制

1. 神经元空泡化（海绵样变）：PrP^Sc 的积累导致神经元内出现大量直径 5—50 μm 的空泡，镜下呈现海绵样外观，故名"海绵状脑病"[3]。
2. 神经炎症与胶质增生：大量 PrP^Sc 沉积激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放炎症因子，进一步加重神经元损伤。与细菌性感染不同，朊粒病不引起典型的白细胞浸润性炎症反应[4]。
3. 神经元凋亡：PrP^Sc 通过激活内质网应激（ER stress）和未折叠蛋白反应（UPR）通路，最终诱导神经元凋亡[5]。
4. 突触丧失：在明显的细胞死亡出现前，突触密度的减少已是早期病理特征之一，与临床症状（认知下降）密切相关[4]。

3.3 "株系"（strain）现象

PrP^Sc 可呈现不同的构象亚型（即"株系"），表现为不同的潜伏期、脑区分布及神经病理特征。例如，CJD 按 PrP^Sc 类型可分为 MM1/MV1、VV2、MV2 等多个分子亚型，这解释了同一病原体所致临床表现的高度异质性[5]。

四、所致临床疾病

4.1 散发性克雅病（sCJD）

sCJD 是最常见的人朊粒病，约占全部病例的85%。典型发病年龄为 55—75 岁（中位约 65—68 岁），临床表现为快速进展性痴呆，伴共济失调、肌阵挛、视觉障碍、锥体束/锥体外系征等。从症状出现至死亡的中位生存期约为 4—5 个月，约 70% 的患者在发病后 1 年内死亡[1-2]。

4.2 遗传性朊粒病

由 PRNP 基因突变引起，呈常染色体显性遗传，约占 10%—15%。已知约 40 余种致病突变，主要包括： - 遗传性克雅病（gCJD）：与多种点突变（如 E200K、V180I、D178N-129V 等）相关。 - 格斯特曼-斯特劳斯勒-申克病（GSS）：以 P102L 突变最常见，病程相对较长（中位 5—6 年），以小脑性共济失调为突出表现。 - 致死性家族性失眠症（FFI）：由 D178N-129M 突变导致，以顽固性失眠、自主神经功能障碍和进行性痴呆为特征[2,5]。

4.3 获得性朊粒病

• 库鲁病：历史上发生于巴布亚新几内亚 Fore 族，与仪式性食人葬俗相关，潜伏期可长达数十年。随葬俗废除后新发病例已基本消失[4]。
• 变异型克雅病（vCJD）：1996 年首次在美国报道，与食用 BSE 污染牛肉有关。发病年龄显著轻于 sCJD（中位 ~28 岁），临床以精神症状、感觉异常（痛觉过敏）起病，病程相对较长（中位 ~14 个月）。全球确诊病例极少，在英美两国合计仅约 230 余例，其中在 4 例报道于美国且均在境外暴露[2-3]。
• 医源性克雅病（iCJD）：已报道的传播途径包括硬脑膜移植、角膜移植、人垂体来源的生长激素注射、被污染的神经外科手术器械等[1-2]。

4.4 高危人群

携带 PRNP 突变的家族成员（遗传性）、接受过硬脑膜移植或人垂体激素治疗的患者（医源性）、BSE 暴露史者（vCJD），以及特定的职业暴露人群（如接触 BSE/CWD 动物的实验室工作人员或猎人）[2-3]。

五、流行病学

5.1 全球概况

克雅病在全球范围内均有报告。CJD 国际监测网络（CJD International Surveillance Network）数据显示，全球年发病率为每百万人约 1—2 例[5]。2023 年英国散发性 CJD（sCJD）报告死亡率约为 2.07/百万人[6]。

5.2 美国

据美国 CDC 数据显示，美国每年确诊约 350 例 CJD（约每百万 1—2 例）。2007—2020 年，美国 CJD 发病率呈上升趋势：粗发病率年均变化百分比（AAPC）男性为 2.9%（95% CI: 2.3—3.6），女性为 3.5%（95% CI: 2.2—4.7）；年龄校正 AAPC 总体为 1.2%（95% CI: 0.7—1.7）。CWD 已从 2000 年的 2 个州扩展至 2024 年的 32 个州[2,7]。

5.3 流行特征

CJD 无明显的季节性分布。发病率随年龄增长而升高，在 75—84 岁年龄组达峰。vCJD 发病年龄集中于青年（中位 ~28 岁），女性发病比例稍高于男性。在女性中 55—84 岁各年龄组的发病率上升幅度均大于男性[7]。

5.4 疾病负担

在美国，CJD 每年约导致 ~500 人死亡，占美国年总死亡人数的约 1/6,000—1/10,000。CJD 的疾病负担由于病程短（数月）而被低估，但其对患者家庭和卫生体系造成的心理与经济冲击极大[2,7]。

六、实验室诊断

6.1 脑脊液（CSF）生物标志物

• 14-3-3 蛋白：间接神经元损伤标志物，敏感性 61%—95%，特异性 40%—92%，结果受脑卒中、脑炎、副肿瘤综合征等多种疾病干扰[8]。
• 总 tau 蛋白：神经元轴突损伤标志物，诊断敏感性 87%—90%，特异性 67%—75%[8]。
• RT-QuIC（实时震荡诱导转化）检测：是当前最具诊断价值的特异性检测方法。原理为通过反复震荡 CSF 样本中可能存在的 PrP^Sc，利用重组 PrP^C 底物进行体外扩增，并通过硫黄素 T（ThT）荧光实时监测 PrP^Sc 的聚集。CSF RT-QuIC 的诊断敏感性为 90.3%—97.2%，特异性达 98.5%—100%。该法于 2015 年起在美国临床可用，2018 年被纳入 CDC 的 CJD 诊断标准[8-9]。

6.2 脑电图（EEG）

sCJD 的特征性 EEG 表现为周期性尖慢复合波（periodic sharp wave complexes, PSWC），约 60%—70% 的 sCJD 患者可在病程中出现，对诊断具有提示价值[4]。

6.3 颅脑磁共振（MRI）

扩散加权成像（DWI）与表观扩散系数（ADC）图显示基底节区（尾状核、壳核）和/或大脑皮质区高信号，呈"绸带征"（ribbon sign），是 sCJD 的重要影像学特征，诊断敏感性 >90%[4-5]。

6.4 神经病理学

确诊金标准：脑组织活检或尸检。病理特征为神经毡（neuropil）的海绵样变、神经元广泛丧失和星形胶质细胞增生。免疫组织化学染色可显示 PrP^Sc 阳性沉积[1-3]。

6.5 分子与基因检测

对 PRNP 基因进行测序以鉴定致病突变，用于区分散发性与遗传性病例。PRNP 第 129 位密码子的多态性（M/V）对疾病易感性有重要影响：129MM 纯合子与 sCJD 和 vCJD 的易感性升高相关[5]。

七、治疗与抗生素耐药

7.1 对症支持治疗

目前尚无被批准用于朊粒病的疾病修饰治疗。临床管理主要为对症支持：抗肌阵挛药物（氯硝西泮、丙戊酸钠）、抗抑郁药、抗精神病药物以及对晚期患者的姑息性护理[3-4]。

7.2 靶向治疗的研发进展

• 抗 PrP^C 单克隆抗体 PRN100：由伦敦大学学院 MRC 朊粒病中心研发的完全人源化抗 PrP^C 单抗。2022 年 Lancet Neurology 发表的首次人体试验显示，PRN100 在 6 例 CJD 患者中静脉给药安全且耐受性良好，可在脑脊液中达到目标浓度，部分患者的病情进展速度较历史对照有所放缓[10]。
• siRNA 疗法（PrP-siRNA）：由 Broad 研究所和麻省大学医学院联合开发的双价小干扰 RNA分子，旨在靶向切割 PRNP mRNA，减少 PrP 蛋白表达。2025 年 3 月获 FDA IND 批准，2026 年 4 月启动 PRiSM 临床试验（Phase 1），纳入了 15 例有症状的朊粒病患者[11]。
• 其他处于临床前阶段的策略包括反义寡核苷酸（ASO）、CRISPR 基因编辑、分子伴侣类药物及抗朊粒小分子等。

7.3 "抗生素耐药"概念的说明

由于朊粒不含核酸，不涉及细菌/病毒的经典耐药机制，传统意义上的"抗生素耐药"不适用于朊粒病。朊粒对常用的化学消毒剂（75%乙醇、醛类消毒剂）、射线辐照和高温（常规 134℃ 高压蒸汽仍需延长暴露时间方可有效灭活）均高度耐受，给医疗设备消毒和感染控制带来了极大的挑战[4]。

八、预防与控制

8.1 疫苗

目前尚无预防人类朊粒病的疫苗。与经典感染病不同，PrP^Sc 的非免疫原性以及正常 PrP^C 的自身耐受机制，使疫苗开发面临根本性的免疫学障碍[3]。

8.2 医源性传播的预防

• 美国 FDA 自 1999 年起禁止使用来自 BSE 风险国家的动物源饲料；自 1987 年起禁止使用人垂体源性生长激素。
• 对可疑 CJD 患者使用过的神经外科器械实施追溯、隔离和高强度灭活处理。
• 美国 CDC 推荐对确诊或疑似 CJD 患者使用一次性手术器械，或遵循 WHO 修订的 TSE 感染控制指南对可复用器械进行 134℃ 高压蒸汽 18 分钟灭活[3]。
• 美国红十字会 2023 年更新血液捐赠政策：病史明确的 vCJD/CJD/其他朊粒病患者及 PRNP 遗传突变阳性者的一级亲属永久延期献血；既往曾在美国以外的某些国家长时间居住者的献血限制已有所放宽[2]。

8.3 动物朊粒病的控制

• BSE 在英美等国通过禁止反刍动物蛋白饲料（FDA 1997 年颁布饲料禁令）而得到有效控制，全球 BSE 病例已从 1992 年的峰值（>37,000 例）降至极低水平。
• CWD 在美国鹿和麋鹿中持续扩散，截至 2024 年已蔓延至 32 个州。虽然尚未有证据确认 CWD 可跨越种属屏障感染人类，但体外研究显示 CWD 来源的 PrP^Sc 可能感染食蟹猴，且在人类化小鼠模型中已有传播的报道，提示其公共卫生危害不容忽视[2,4]。

8.4 职业暴露防护

• 实验室及畜牧人员应遵守 TSE 生物安全 2 级（BSL-2）以上操作规范，处理已知感染动物组织时建议使用 BSL-3 设施。
• 殡葬从业者应参照 CDC 发布的 CJD 殡葬指南进行操作：封闭棺椁不构成显著环境污染风险，火化可彻底灭活朊粒[2]。

九、总结

朊粒（prion）是一种颠覆传统微生物学范式的新型感染因子——由异常折叠的蛋白质（PrP^Sc）构成，不含核酸，经由模板介导的蛋白构象转换实现自我扩增和传播。人类朊粒病以散发性克雅病（sCJD）最为常见，全球年发病率约 1—2/百万人，发病后中位生存期仅 4—5 个月。近年来美国 sCJD 发病率呈稳定上升趋势，提示需加强监测。在诊断方面，CSF RT-QuIC 检测的临床推广应用（敏感性 >90%，特异性 >98%）显著提高了生前诊断的准确性。治疗领域仍以对症支持为主，但抗 PrP^C 单克隆抗体 PRN100 的首次人体试验和靶向 PRNP 的 siRNA 疗法进入 1 期临床试验为未来带来了希望。医疗设备灭活困难、变异型与医源性途径的潜在传播风险，以及 CWD 在北美鹿群中的持续扩散，使得朊粒病感染控制在临床和公共卫生领域持续构成严峻挑战。

参考文献

[1] CDC. Clinical Overview of Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD)[EB/OL]. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention, 2026-01-21(2026-01-23). https://www.cdc.gov/creutzfeldt-jakob/hcp/clinical-overview/index.html.

[2] CDC. About Prion Diseases[EB/OL]. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention, 2026-02-20(2026-02-20). https://www.cdc.gov/prions/about/index.html.

[3] NINDS. Creutzfeldt-Jakob Disease[EB/OL]. Bethesda: National Institute of Neurological Disorders and Stroke, 2026-03-13(2026-03-13). https://www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/creutzfeldt-jakob-disease.

[4] Prusiner S B. Prion diseases[J]. Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science, 1982, 216(4542): 136-144. DOI: 10.1126/science.6801762.

[5] Zerr I, Cramm M, da Silva Correia S M, et al. Creutzfeldt-Jakob disease and other prion diseases[J]. Nature Reviews Disease Primers, 2024, 10: 14. DOI: 10.1038/s41572-024-00497-y.

[6] UK Health Security Agency. Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) surveillance update 2023[EB/OL]. London: GOV.UK, 2024-07-25(2024-07-25). https://www.gov.uk/government/publications/creutzfeldt-jakob-disease-cjd-surveillance-update-2023.

[7] Crane M A, Nair-Desai S, Gemmill A, et al. Change in Epidemiology of Creutzfeldt-Jakob Disease in the US, 2007-2020[J]. JAMA Neurology, 2024, 81(2): 195-197. DOI: 10.1001/jamaneurol.2023.4678.

[8] Rhoads D D, Wrona A, Foutz A, et al. Diagnosis of prion diseases by RT-QuIC results in improved sensitivity[J]. Journal of Clinical Microbiology, 2019, 57(10): e00769-19. DOI: 10.1128/JCM.00769-19.

[9] National Prion Disease Pathology Surveillance Center. CSF Testing for Prion Markers[EB/OL]. Cleveland: Case Western Reserve University, 2025-10-01(2025-10-01). https://case.edu/medicine/pathology/divisions/national-prion-disease-pathology-surveillance-center/clinical/csf-testing-prion-markers.

[10] Collinge J, Gorham M, Hudson F, et al. Prion protein monoclonal antibody (PRN100) therapy for Creutzfeldt-Jakob disease: an open-label, single-centre, phase 1 study[J]. The Lancet Neurology, 2022, 21(4): 335-345. DOI: 10.1016/S1474-4422(22)00082-5.

[11] Broad Institute. Clinical trial of a prion disease drug candidate begins enrolling participants[EB/OL]. Cambridge: Broad Institute of MIT and Harvard, 2026-04-22(2026-04-29). https://www.broadinstitute.org/news/clinical-trial-prion-disease-drug-candidate-begins-enrolling-participants.