【病原体科普】2026-07-11 黑热病（内脏利什曼病）感染详解

一、概述

黑热病（Kala-azar），又称内脏利什曼病（Visceral Leishmaniasis, VL），是由杜氏利什曼原虫复合体（Leishmania donovani complex）经雌性白蛉（sandfly）叮咬传播的人兽共患寄生虫病，以长期不规则发热、进行性脾肝肿大、全血细胞减少和血清球蛋白升高为特征[1]。作为被忽视热带病（NTD）之一，黑热病在未治疗情况下死亡率超过95%，是仅次于疟疾的第二致命性寄生虫病[2]。

据WHO实况报道，全球每年估计发生50 000–90 000例内脏利什曼病新发病例，仅25%–45%报告至WHO；皮肤利什曼病每年约600 000–1 000 000例[1]。截至2022年，全球99个国家和地区存在利什曼病流行，其中71国同时流行内脏型和皮肤型[3]。2024年数据显示，约85%的内脏型病例集中在7个国家：巴西、埃塞俄比亚、印度、肯尼亚、索马里、南苏丹和苏丹[3]。在中国，黑热病为法定丙类传染病，近年来流行区疫情出现回升、复燃，每年仍报告新发病例150–300例[4,5]。

二、形态学与分类特征

2.1 病原体分类

黑热病的病原体属于动基体目（Kinetoplastida）、锥虫科（Trypanosomatidae）、利什曼属（Leishmania）。WHO利什曼病专家委员会（1990年）将三者归入杜氏利什曼复合体（L. donovani complex）[6]： - 杜氏利什曼原虫（L. donovani）：旧大陆人源型，主要分布于南亚和东非 - 婴儿利什曼原虫（L. infantum）：旧大陆犬源型/野生动物源型，主要分布于地中海盆地、中国中西部地区 - 恰氏利什曼原虫（L. chagasi）：新大陆型，主要分布于拉丁美洲（现多认为与L. infantum同种）

2.2 二态性形态

利什曼原虫为二态性原生动物，在两种宿主中呈现截然不同的形态[6,7]：

• 无鞭毛体（Amastigote）：寄生于人、犬等哺乳动物巨噬细胞内，卵圆形或圆形，直径2–5 µm；瑞氏-吉姆萨染色可见胞质呈淡蓝色，胞核圆形深红色，动基体呈紫红色杆状小体。又称"利杜体"（Leishman-Donovan body）。
• 前鞭毛体（Promastigote）：在白蛉消化道内发育，梭形，长10–20 µm，宽1.5–3.5 µm；胞核居中，动基体位于前端，基体发出一根游离鞭毛，长度与体长相当或更长。在NNN培养基中可大量繁殖。

2.3 基因型与分型

基于同工酶电泳（MLEE）和多基因座序列分型（MLST），可将L. donovani进一步分为多个酶谱型（zymodeme）。近年来多位点微卫星分型（MLMT）技术揭示了更为精细的地理种群结构，如东非的L. donovani与印度次大陆的菌株存在显著基因差异[8]。

三、毒力因子与致病机制

3.1 关键毒力因子

利什曼原虫的主要毒力因子包括[6,9]：

1. 脂磷酸聚糖（Lipophosphoglycan, LPG）：覆盖虫体表面的主要糖缀合物，是核心毒力因子；通过抑制吞噬体-溶酶体融合、阻断蛋白激酶C活化、抑制一氧化氮（NO）合成，使虫体逃避巨噬细胞的杀伤作用。
2. 金属蛋白酶GP63（Leishmanolysin）：锌依赖性金属蛋白酶，可降解C3补体成分，抑制巨噬细胞信号转导通路，干扰抗原呈递。
3. 半胱氨酸蛋白酶（Cysteine Proteases, CPs）：参与虫体在胞内的营养摄取和免疫逃逸。
4. A2蛋白家族：仅在L. donovani无鞭毛体阶段高表达，与内脏嗜性相关。

3.2 致病过程

当感染利什曼原虫的雌性白蛉刺叮人体时，将前鞭毛体注入皮肤组织[6]：

1. 入侵阶段：前鞭毛体被巨噬细胞表面的补体受体（CR1、CR3）和甘露糖受体识别并吞噬。
2. 转化与增殖：在巨噬细胞吞噬体内，前鞭毛体转化为无鞭毛体，并借助LPG抵抗溶酶体水解酶，在胞内大量繁殖。
3. 播散阶段：寄生虫体的巨噬细胞被撑破后释放无鞭毛体，后者再次被邻近巨噬细胞吞噬，如此反复，经淋巴和血流播散至全身单核-巨噬细胞系统（脾、肝、骨髓、淋巴结）。
4. 病理后果：巨噬细胞大量增生和破坏 → 脾脏显著肿大（可达脐下）、肝脏肿大、骨髓增生异常 → 脾功能亢进导致全血细胞减少 → 浆细胞大量增生致高丙种球蛋白血症 + 肝损伤致白蛋白合成减少 → 白球比倒置[4,6]。

3.3 免疫逃逸机制

• 抑制IL-12的产生，从而抑制Th1型免疫应答
• 诱导IL-10和TGF-β的分泌，建立免疫抑制性微环境
• 下调MHC-II类分子的表达，干扰抗原呈递
• 无鞭毛体表面的LPG可阻断NADPH氧化酶装配，抑制活性氧产生[9]

四、所致临床疾病

4.1 内脏利什曼病（黑热病）

潜伏期通常为2–6个月（可短至10天、长至数年）。起病缓慢，主要表现[1,4]：

• 发热：长期不规则发热，可呈双峰热（一日两次体温高峰），中毒症状相对轻微
• 脾肿大：起病后半个月即可触及，进行性增大，半年后可达脐部甚至盆腔，质地由软变硬
• 肝肿大：轻至中度肿大，质软，偶有黄疸、腹水
• 全血细胞减少：白细胞减少（中性粒细胞显著↓）、贫血（正细胞正色素性）、血小板减少（鼻出血、牙龈出血倾向）
• 全身消耗表现：消瘦、乏力、皮肤干燥、色素沉着（额、颞部及口周），儿童发育受阻
• 实验室异常：高球蛋白血症（IgG为主）、白球比倒置

如不治疗，超过95%的患者在发病后1–2年内因继发感染或出血死亡[1]。

4.2 黑热病后皮肤利什曼病（PKDL）

内脏利什曼病治愈后数月到数年出现的皮肤并发症，表现为面部、上臂、躯干出现斑疹、丘疹或结节性皮疹[1]。东非患者在治疗后3–6个月出现，持续数月至一年可自行消退；印度次大陆患者多见于治疗后2–7年，可持续多年，且被认为是VL传播的储库。

4.3 特殊人群

• 儿童：约50%的利什曼病患者为儿童；东非VL患儿占病例的70%[2]
• HIV共感染：加速病情进展，复发率高，原虫可播散至胃肠道、皮肤，血浆中易查见原虫；至2021年已报告45个国家存在利什曼/HIV共感染[1]

五、流行病学

5.1 全球分布与疾病负担

WHO将其归类为被忽视热带病（NTD）。全球关键流行病学数字[1,3]：

• 流行范围：2022年全球99个国家和地区存在利什曼病流行（71国同时流行VL和CL）
• 全球VL年发病数：50 000–90 000例（仅供25%–45%被报告）
• 全球CL年发病数：600 000–1 000 000例
• 发病高危人口：超过10亿人处于感染风险中
• 2024年报告：约85%的VL病例集中在巴西、埃塞俄比亚、印度、肯尼亚、索马里、南苏丹和苏丹；7个国家报告CL超5000例（阿富汗、阿尔及利亚、巴西、哥伦比亚、伊朗、秘鲁、叙利亚），占全球CL的83%

5.2 中国流行病学

中国是黑热病历史流行区，根据流行病学特征分为三型[4,5]：

1. 人源型（平原型/AVL）：病原体为L. donovani，主传媒介为中华白蛉（Phlebotomus chinensis），主要分布于冀南、山东、苏北、豫东、关中平原、新疆喀什绿洲。60年代基本控制，但喀什绿洲仍有流行。
2. 犬源型（山丘型/MT-ZVL）：病原体为L. infantum，主传媒介为野栖/近野栖中华白蛉，主要分布于甘肃、陕北、川北、晋中/晋南、太行山区、冀北、北京郊区等丘陵地带。近年来疫情显著回升。
3. 野生动物源型（荒漠型/DT-ZVL）：病原体为L. infantum，主传媒介为吴氏白蛉（P. wui）和亚历山大白蛉（P. alexandri），主要分布于新疆和内蒙古阿拉善荒漠地带。

中国最新疫情形势[4,5,10]： - 21世纪以来，犬源型黑热病流行区从历史疫区扩展到9个省（自治区、直辖市）的150个区（县） - 每年报告新发病例150–300例，存在误诊死亡病例 - 2025年11月，中国疾控中心寄生虫病所召开全国疫情形势研判会，通报河北、山西、河南、甘肃等重点省份疫情回升态势 - 非流行区人群进入疫区经商/打工获得的输入性感染后返回原籍发病，存在形成新疫区的风险

5.3 传播环节

• 传染源：患者（人源型）、病犬（犬源型，保虫宿主）、野生动物（荒漠型）
• 传播媒介：雌性白蛉——中华白蛉、长管白蛉、吴氏白蛉、亚历山大白蛉等
• 传播途径：白蛉叮咬（皮肤→巨噬细胞）
• 人群易感性：普遍易感，隐性感染率高（流行区健康人群抗体阳性率达7.5%–15%）；免疫力低下者（HIV/器官移植/营养不良）更易发病

六、实验室诊断

6.1 病原学检查

• 骨髓穿刺涂片镜检（金标准）：经瑞氏-吉姆萨染色，在巨噬细胞内查找无鞭毛体，检出率约85%[11]。发热期阳性率最高。穿刺部位以髂后上棘为常用。重要提示：1–2次涂片阴性不能排除诊断，高度怀疑时应多张涂片拉网式查找[11]。
• 脾/肝/淋巴结穿刺：脾穿刺阳性率高但风险大，已少用；淋巴结穿刺检出率较低。
• 培养法：穿刺物接种NNN培养基或Schneider果蝇培养基，22–26 ℃培养1–2周后检查前鞭毛体。
• 动物接种法：穿刺物接种于仓鼠等易感动物，1–2个月后取肝脾涂片。

6.2 血清学检查

• rk39快速诊断试纸条：检测抗利什曼原虫K39抗体，敏感性和特异性均高（>90%），适用于现场筛查，是中国哨点医院监测的首选方法[5]。
• ELISA：检测特异性IgG/IgM，敏感性高但不能区分活动性与既往感染。
• 间接免疫荧光试验（IFA）：用于流行病学调查。

6.3 分子生物学检查

• PCR：检测骨髓/脾/淋巴结穿刺物中的利什曼原虫DNA，敏感性高于镜检，可进行种属鉴定和基因分型。
• 实时定量PCR（qPCR）：可用于治疗反应监测。

6.4 辅助检查

• 全血细胞计数：全血细胞减少（白细胞↓、红细胞↓、血小板↓）
• 血清蛋白电泳：白蛋白降低、γ球蛋白显著升高、白球比倒置
• rK39快速检测是中国疾控中心全国黑热病监测方案（2024年版）推广的筛查工具[5]

七、治疗与抗生素耐药

7.1 常用药物

黑热病的治疗取决于病原体种类、地理区域、患者年龄和免疫状态。主要抗利什曼药物[1,2,12]：

1. 脂质体两性霉素B（L-AmB）：当前首选药物（尤其在WHO推荐的标准方案中），单次或短程给药毒性低、疗效好
2. 五价锑剂：葡萄糖酸锑钠（SSG）——传统一线药，但存在心脏毒性和胰腺毒性，东非地区耐药率上升
3. 米替福新（Miltefosine）：口服药物，在东非VL中MF+PM方案与SSG+PM等效且注射次数少、SSG相关毒性低[2]
4. 巴龙霉素（Paromomycin, PM）：与米替福新联合应用

7.2 治疗方案

• 东非VL：SSG+PM联合方案（传统）vs. MF+PM（WHO GDG于2025年评估推荐的新标准方案）
• 印度次大陆：单次足量L-AmB（10–15 mg/kg）已成为标准方案
• 地中海/新大陆VL：L-AmB 3 mg/kg/d，连用5–10天
• HIV-VL共感染：L-AmB联合方案 + 抗逆转录病毒治疗（ART）[1]

7.3 耐药问题

• 锑剂耐药：印度比哈尔邦等地L. donovani对五价锑剂的耐药率高达60%以上，主要与多药耐药相关蛋白（MRP）基因表达上调有关[13]
• 米替福新耐药：长期单药治疗可诱导耐药，与L. donovani的MT（miltefosine transporter）基因突变相关

7.4 PKDL的治疗

PKDL是重要的感染储库，需积极治疗。新方案包括L-AmB+MF联合治疗、MF+PM联合治疗，疗程较VL更长[2]。

八、预防与控制

8.1 病例管理和主动监测

中国已于2024年发布《全国黑热病监测方案（2024年版）》，在11个省份（兵团）的流行县设立监测点，开展哨点医院发热患者筛查（rk39快速检测）、动物宿主监测和媒介监测[5]。

8.2 媒介控制

• 杀虫剂滞留喷洒：在白蛉季节对病家及周边15 m范围内喷洒
• 溴氰菊酯浸泡蚊帐：有效降低白蛉叮咬
• 环境治理：减少白蛉孳生地
• 犬只保护：佩戴驱蛉项圈，在白蛉季节用2.5%溴氰菊酯喷洒犬体[4]

8.3 动物宿主管理

• 犬源型疫区：发现病犬即行扑杀
• 灭鼠和野生动物宿主管理（荒漠型）

8.4 个人防护

• 疫区露宿避免；使用细孔纱门纱窗
• 野外执勤人员暴露部位涂擦驱避剂（DEET等）
• 避免在白蛉活动高峰期（黄昏至黎明）室外活动

8.5 消除计划进展

WHO东南亚区域启动了2022–2026年VL消除计划（目标：每万人<1例），2023年孟加拉国成为全球首个被WHO验证消除VL（作为公共卫生问题）的国家[1,3]。东非消除倡议正在推进中。

九、总结

黑热病（内脏利什曼病）是由杜氏利什曼原虫复合体经白蛉传播的致命性人兽共患寄生虫病，全球每年5万–9万新发病例，若不治疗死亡率>95%。该病以长期发热、进行性脾肿大和全血细胞减少为特征，临床表现无特异性，极易误诊为血液系统疾病。骨髓穿刺涂片查找利什曼原虫无鞭毛体是最可靠的诊断方法。治疗方面，脂质体两性霉素B和基于米替福新的联合方案正逐步取代传统锑剂。中国黑热病疫情在21世纪出现回升、复燃，2024年国家发布了新版监测方案，强化了犬源型和荒漠型疫区的主动监测。作为被忽视热带病，黑热病的消除需要整合病例管理、媒介控制、动物宿主管理和社会动员等综合策略。

参考文献

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[2] Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi). Leishmaniasis Factsheet 2024 [EB/OL]. Geneva: DNDi, 2024 (2024) [2026-07-11]. https://dndi.org/wp-content/uploads/2025/08/DNDi-Factsheet-Leishmaniasis-2024.pdf.

[3] World Health Organization. Global leishmaniasis surveillance updates 2024: consolidating gains and new initiatives [J]. Wkly Epidemiol Rec, 2025, 100(45): 535-552. https://iris.who.int/server/api/core/bitstreams/ec16996d-f186-4ff8-95a6-2e6207469784/content.

[4] 中国疾病预防控制中心. 黑热病概况[EB/OL]. 北京: 中国疾控中心, 2024-10-25 (2024-10-25) [2026-07-11]. https://www.chinacdc.cn/jkyj/jscb/hrb_jscb/202410/t20241025_302014.html.

[5] 中国疾病预防控制中心. 关于印发全国黑热病监测方案（2024年版）的通知[EB/OL]. 北京: 中国疾控中心, 2024-06-24 (2024-06-24) [2026-07-11]. https://www.chinacdc.cn/jkyj/jscb/hrb_jscb/202410/P020241025354875115096.pdf.

[6] 李雍龙 主编. 人体寄生虫学[M]. 第9版. 北京: 人民卫生出版社, 2018.

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[10] 中国疾控中心寄生虫病预防控制所. 中国疾控中心寄生虫病所召开2025年黑热病疫情形势研判和全国黑热病防治技术方案审定会[EB/OL]. 上海: 中国疾控中心寄生虫病所, 2025-12-01 (2025-12-01) [2026-07-11]. https://www.ipd.org.cn/view6356.html.

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