【病原体科普】2026-07-30 鼠疫耶尔森菌：甲类传染病背后的古老病原体

引言：鼠疫（Plague）是由鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）引起的一种烈性自然疫源性疾病，被《中华人民共和国传染病防治法》列为甲类传染病。人类历史上曾经历三次鼠疫全球大流行，累计死亡人数以亿计[1]。尽管抗生素时代已大幅降低其病死率，但鼠疫在全球仍然活跃，WHO将其列为近20年来重新流行的急性传染病之一[1-2]。本文从病原体角度，系统介绍鼠疫耶尔森菌的分类学地位、形态结构、培养特性、毒力因子、致病机制及实验室诊断方法。

一、病原体概述

1.1 发现历史

鼠疫耶尔森菌的发现是微生物学史上的重要里程碑。1894年香港鼠疫大流行期间，法国巴斯德研究所的亚历山大·耶尔森（Alexandre Yersin）从鼠疫病死者的淋巴结中分离出一种小杆菌，两端浓染、无动力、革兰染色阴性，后命名为鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）。几乎同时，日本细菌学家北里柴三郎也从鼠疫死者体内分离到一种短杆菌，命名为鼠疫巴斯德菌（Pasteurella pestis）。进一步研究确认两人发现的是同一种细菌[3]。

1.2 分类学地位

鼠疫耶尔森菌隶属于细菌域（Bacteria）、假单胞菌门（Pseudomonadota）、γ-变形菌纲（Gammaproteobacteria）、肠杆菌目（Enterobacterales）、肠杆菌科（Enterobacteriaceae）、耶尔森菌属（Yersinia）。其分类命名经历多次变更：1923年《伯杰鉴定细菌学手册》将其归入巴斯德菌属；1940年划入新设立的耶尔森菌属；1980年因其生化特性与假结核耶尔森菌（Y. pseudotuberculosis）高度相似，曾一度被命名为假结核耶尔森菌鼠疫亚种（Y. pseudotuberculosis subsp. pestis），但由于鼠疫对人类危害极大，目前仍沿用鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）的独立种名[3]。

基因组学研究揭示，鼠疫耶尔森菌是从假结核耶尔森菌进化而来，大约在1 500～20 000年前由一种温和的肠道病原体演变为致命的系统性病原体[4]。进化过程中，通过基因获得（如毒力质粒）和基因丢失（如肠道定殖相关基因），鼠疫耶尔森菌发展出了独特的致病策略。

1.3 形态与结构

鼠疫耶尔森菌为短粗、两端钝圆、两极浓染的卵圆形杆菌，革兰染色阴性。菌体长1～2 μm，宽0.5～0.7 μm，有荚膜，无芽胞和鞭毛。其形态具有多形性，在不利生长条件下可呈粗胖状、细长状或卵圆状，个别菌株甚至出现分枝状[3]。

荚膜位于细胞壁外层，由F1抗原（Fraction 1 antigen）构成，难以染色，是重要的毒力因子。失去荚膜的菌株转为无毒株。值得注意的是，鼠疫耶尔森菌在动物体内为不可动状态，而在25～30 ℃体外培养时则具有运动能力，这一温度依赖的运动性与其传播机制密切相关[3-4]。

1.4 培养特性

鼠疫耶尔森菌为兼性厌氧菌，最佳生长温度为28～30 ℃，最适pH为6.9～7.1。在普通培养基上生长缓慢，添加血清等血液刺激剂可加速生长。培养48小时后，在固体斜面上形成灰白色菌苔。在肉汤培养基中，可形成菌膜，底部有絮状沉淀；稍加摇动后，菌膜呈"钟乳石"状下沉，此特征具有一定的鉴别诊断意义[3]。

1.5 抵抗力

鼠疫耶尔森菌对外界环境的抵抗力较弱，对光、热、干燥及常规消毒剂均敏感。链霉素、四环素、氯霉素、卡那霉素、庆大霉素和氟喹诺酮类等抗生素对其具有明确的杀菌和抑菌作用[3,5]。WHO推荐的鼠疫一线治疗方案包括氨基糖苷类药物（链霉素/庆大霉素）和氟喹诺酮类药物[5]。

二、基因组与毒力因子

2.1 基因组特征

鼠疫耶尔森菌基因组约含4 000多个基因。其毒力由染色体基因和三个特征性质粒共同编码：pPst（约9.5 kb，编码纤溶酶原激活因子Pla和鼠疫菌素）、pLcr（约70 kb，编码Ⅲ型分泌系统及Yop效应蛋白）和pFra（约100 kb，编码F1荚膜抗原和鼠疫鼠毒素Ymt）[4]。

2.2 主要毒力因子

（1）F1荚膜抗原：由pFra质粒上的caf基因簇编码。F1抗原具有抗吞噬作用，是鼠疫耶尔森菌最重要的毒力因子之一。F1抗原也可用于血清学诊断，目前多种鼠疫快速诊断试剂即基于F1抗体的检测[3,6]。

（2）Ⅲ型分泌系统（T3SS）及其效应蛋白Yops：由pLcr质粒编码。T3SS如同"分子注射器"，将Yop效应蛋白直接注入宿主细胞胞质中，干扰宿主免疫信号通路。YopE、YopH、YopJ、YopM、YopO/YpkA等效应蛋白分别针对细胞骨架重排、酪氨酸去磷酸化、NF-κB信号通路、血小板功能等途径发挥作用[4]。

（3）纤溶酶原激活因子（Pla）：由pPst质粒编码的Pla是一种外膜蛋白酶，能激活纤溶酶原为纤溶酶，促进细菌在组织间扩散。Pla是鼠疫耶尔森菌在皮下感染（如跳蚤叮咬）后从局部扩散至淋巴结和全身系统的关键毒力因子[4]。

（4）鼠疫鼠毒素（Ymt）：由pFra质粒编码的磷脂酶D，对鼠疫耶尔森菌在跳蚤中肠的定殖至关重要。Ymt保护细菌免受跳蚤消化酶的损伤，使细菌能够在跳蚤中肠大量繁殖，进而通过跳蚤叮咬传播给新宿主[4]。

（5）铁摄取系统：鼠疫耶尔森菌含有耶尔森菌强毒力岛（HPI），编码铁载体耶尔森杆菌素（yersiniabactin）及其摄取系统，使细菌能在宿主体内低铁环境中高效获取铁离子，这是细菌在宿主体内增殖的必要条件[4]。

（6）脂多糖（LPS）：与其他肠杆菌科细菌类似，鼠疫耶尔森菌的LPS（内毒素）可引起发热、弥散性血管内凝血（DIC）和感染性休克等全身性反应。值得注意的是，鼠疫耶尔森菌在37 ℃时合成的LPS缺乏O-侧链（呈粗糙型LPS），这有助于细菌逃避宿主补体系统的识别和清除[4]。

2.3 毒力调控网络

鼠疫耶尔森菌的毒力基因表达受精密调控，以适应不同环境。关键调控子包括：CRP（cAMP受体蛋白，调控碳代谢及毒力）、PhoP/PhoQ双组分系统（响应低Mg²⁺环境）、RovA（调控侵袭素，在跳蚤中肠表达最高）和Fur（铁摄取调控子）。这些调控子构成动态网络，使鼠疫耶尔森菌能感知宿主内信号并做出适应性改变[7]。从假结核耶尔森菌祖先进化过程中，基因表达调控网络的重塑在鼠疫耶尔森菌毒力进化中发挥了不可替代的作用[7]。

三、流行病学

3.1 自然疫源地与宿主

鼠疫是一种典型的自然疫源性疾病。鼠疫耶尔森菌在自然界中主要存在于啮齿动物（鼠类、旱獭等）及其寄生蚤之间，形成长期稳定的自然疫源地。全球鼠疫自然疫源地分布于除大洋洲以外的所有大陆，中国的鼠疫自然疫源地主要分布在青藏高原（喜马拉雅旱獭疫源地）、内蒙古（达乌尔黄鼠疫源地）、滇西北（齐氏姬鼠-大绒鼠疫源地）和新疆等地[1,8]。

根据菌株代谢特点，鼠疫耶尔森菌可分为古典型、中世纪型和东方型三种生物型（biovar），分别与三次鼠疫大流行相对应[3]。

3.2 传播途径

鼠疫的传播主要有三条途径[5]：

1. 媒介传播（最常见）：跳蚤叮咬。感染鼠疫耶尔森菌的跳蚤（主要是印鼠客蚤 Xenopsylla cheopis）在叮咬啮齿动物或人类时反流细菌，导致感染。跳蚤前胃中细菌大量繁殖形成"菌栓"是阻断喂食、促进反流的关键机制。

2. 接触传播：直接接触染疫动物的组织、体液或被污染的物品，病原体通过皮肤伤口或黏膜侵入。

3. 飞沫传播（最危险）：肺鼠疫患者通过咳嗽、喷嚏产生含菌飞沫，经呼吸道吸入导致原发性肺鼠疫。这是人与人之间传播的主要途径，可在人群中引起暴发流行[5]。

3.3 全球疫情现状

WHO数据显示，鼠疫在全球仍处于活跃期。近20年来，全球每年报告约2 000例鼠疫病例，主要集中在非洲。目前发病率最高的三个国家为刚果民主共和国、马达加斯加和秘鲁[5]。马达加斯加每年9月至次年4月的流行季节均报告腺鼠疫病例。

在中国，鼠疫疫情已得到有效控制。自2010年以来，每年仅报告零星病例，主要分布在青海、四川、云南、甘肃、内蒙古等省区的鼠疫自然疫源地[8]。2024年，国家疾控局会同多部门发布了《关于加强和改进全国鼠疫防控工作的指导意见》，强调完善鼠疫监测预警体系、强化实验室检测管理和医防融合机制建设[8]。

四、致病机制与临床表现

4.1 感染过程

鼠疫耶尔森菌感染人体后，主要经历以下阶段：

1. 局部定殖与抗吞噬：细菌通过跳蚤叮咬进入皮肤，利用F1荚膜和T3SS抵抗局部巨噬细胞的吞噬和杀伤。
2. 淋巴系统扩散：细菌被巨噬细胞吞噬后，在巨噬细胞内存活并繁殖，随巨噬细胞迁移至引流淋巴结。在淋巴结内，细菌大量增殖，引起剧烈的炎症反应，导致淋巴结肿大、化脓，形成特征性的"腹股沟腺肿"（bubo）[3-4]。
3. 血行播散：细菌突破淋巴屏障进入血液循环，引起败血症，可播散至肺、脾、肝、脑膜等全身器官。肺脏受累时可继发肺鼠疫[5]。

4.2 临床分型

根据感染途径和主要受累部位，鼠疫分为以下临床类型[5]：

腺鼠疫：最常见类型（占80%～90%），潜伏期2～6天。以急性发热和局部淋巴结肿大（腹股沟腺肿）为特征。如及时治疗，病死率约5%～15%；未经治疗者病死率可达30%～60%。

肺鼠疫：起病急骤，潜伏期可短至24小时。表现为高热、咳嗽、胸痛、呼吸困难、咳血性泡沫痰。未经治疗的肺鼠疫病死率接近100%，发病后18～24小时内如不治疗即可致命。肺鼠疫患者具有极强的传染性，是人间鼠疫暴发的主要源头[5]。

败血型鼠疫：细菌大量进入血液循环，不形成明显的局部病灶。表现为全身中毒症状、DIC、多器官功能衰竭。病情凶险，病死率极高。

4.3 免疫逃逸策略

鼠疫耶尔森菌的致病性很大程度上源于其卓越的免疫逃逸能力： - F1荚膜和T3SS共同阻断巨噬细胞的吞噬和杀灭[3-4] - YopH、YopE等效应蛋白破坏吞噬细胞的细胞骨架和信号通路[4] - 粗糙型LPS帮助逃避补体介导的杀伤[4] - 在巨噬细胞内的存活能力使其能够"搭便车"扩散至全身

五、实验室诊断

5.1 标本采集

鼠疫的实验室诊断需在生物安全三级（BSL-3）实验室中进行。标本类型包括：淋巴结穿刺液（腺鼠疫）、血液（败血型鼠疫）、痰液或支气管灌洗液（肺鼠疫），以及尸体脏器组织[5]。

5.2 检测方法

（1）直接涂片镜检：标本涂片行革兰染色和魏宋染色（Wayson染色），镜下观察革兰阴性、两端浓染的短杆菌，可作为初步快速筛查，阳性率约50%～80%[3]。

（2）细菌培养：将标本接种于选择性培养基（如龙胆紫血琼脂），28 ℃培养24～48小时。鼠疫耶尔森菌在培养基上生长2天以上可出现肉眼可见的灰白色菌落。细菌鉴定可结合生化反应和噬菌体裂解试验[3]。

（3）快速抗原检测：WHO推荐的免疫层析试纸条（dipstick），可检测F1抗原，15分钟内出结果，在非洲和南美洲广泛应用[5]。

（4）分子检测：PCR和实时荧光PCR可检测鼠疫耶尔森菌特异性基因靶点（如pIa、caf1、ypo2088等），灵敏度高、特异性好。多重PCR可用于同时检测多个靶基因，提高鉴别能力。近年来，基于CRISPR的分子诊断技术也展现出良好的应用前景。

（5）血清学检测：检测血清中抗F1抗原的IgM/IgG抗体（ELISA法），适用于回顾性诊断和流行病学调查。恢复期血清抗体滴度较急性期升高4倍以上具有诊断意义。

（6）质谱鉴定：MALDI-TOF MS可快速鉴定培养后的菌落，准确度高达99%以上，已成为临床微生物实验室的主流鉴定手段。

5.3 实验室生物安全

鼠疫耶尔森菌属于《病原微生物实验室生物安全管理条例》规定的第二类病原微生物，涉及活菌培养的操作须在BSL-3实验室中进行。所有疑似鼠疫标本的采集、包装和运输须符合《可感染人类的高致病性病原微生物菌（毒）种或样本运输管理规定》的要求。中国CDC下设的鼠疫专业实验室已形成国家、省、市、县四级检测管理体系[8]。

六、临床意义与防控

6.1 为什么临床医生需要了解鼠疫病原体

鼠疫虽然少见但病死率极高，早期识别和及时抗生素治疗是降低病死率的关键。由于鼠疫在我国已处于极低发状态，临床医生对鼠疫的警觉性有所下降，而近年来旅游和交通的快速发展使鼠疫从疫源地传播至非疫源城市的风险增加。了解鼠疫耶尔森菌的病原学特征，有助于临床医生在接诊不明原因发热、淋巴结肿大伴流行病学关联（疫源地暴露史）时，及时考虑鼠疫的可能性并送检相应标本[5,8]。

6.2 治疗与预防

抗生素治疗：早期、足量使用有效抗生素是救治鼠疫患者的关键。WHO推荐方案包括：氨基糖苷类（链霉素或庆大霉素）、氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）、四环素类（多西环素）。2021年WHO鼠疫管理指南更新推荐氟喹诺酮类药物作为腺鼠疫和肺鼠疫的一线治疗选择[5]。

预防措施：在鼠疫自然疫源地，公众应遵守"三不三报"原则——不私自捕猎疫源动物、不剥食疫源动物、不私自携带疫源动物及其产品出疫区；报告病死鼠（獭）、报告疑似鼠疫患者、报告不明原因的高热患者和急死患者[8]。肺鼠疫患者须严格隔离。WHO不建议大规模人群接种鼠疫疫苗，仅推荐高风险人群（实验室工作人员、医疗防疫队员）接种[5]。

七、结语

鼠疫耶尔森菌作为一种"古老而崭新"的病原体，从三次全球大流行至今仍然活跃于自然疫源地中。其从温和的肠道病原体演化为致命系统性感染病原体的进化历程，是微生物学研究的经典案例。对鼠疫耶尔森菌毒力因子、免疫逃逸机制和调控网络的理解，不仅为鼠疫的精准诊断和治疗提供科学基础，也为其他细菌性病原体的致病机制研究提供了重要参考。

我国鼠疫防控工作已取得显著成效，但自然疫源地长期存在、全球鼠疫重新活跃、气候变化和人类活动影响等因素，决定了鼠疫防控工作必须常抓不懈。正如国家疾控局所述：要"从自然、社会、生态和历史等角度科学认识鼠疫，明确其疫情风险长期持续存在的客观实际"[8]。

参考文献

[1] 杨清銮, 翁涛平, 李杨. 鼠疫的流行病学概述[J]. 微生物与感染, 2019, 14(6): 333-337. DOI: 10.3969/j.issn.1673-6184.2019.06.003.

[2] World Health Organization. Plague[EB/OL]. 2022-07-07. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/plague

[3] 杨清銮, 翁涛平, 李杨. 鼠疫的流行病学概述——1 鼠疫耶尔森菌的病原学[J]. 微生物与感染, 2019, 14(6): 333-337.

[4] Demeure C, Dussurget O, Fiol GM, et al. Yersinia pestis and plague: an updated view on evolution, virulence determinants, immune subversion, vaccination and diagnostics[J]. Microbes and Infection, 2019, 21(5-6): 202-212. DOI: 10.1016/j.micinf.2019.06.007.

[5] World Health Organization. WHO guidelines for plague management: revised recommendations for the use of rapid diagnostic tests, fluoroquinolones for case management and personal protective equipment for prevention of post-mortem transmission[M]. Geneva: WHO, 2021.

[6] 王婷, 王秉翔. 鼠疫耶尔森菌F1抗原的性质研究[J]. 微生物学免疫学进展, 2012, 40(2): 58-65. DOI: 10.3969/j.issn.1005-5673.2012.02.013.

[7] 周冬生, 杨瑞馥. 鼠疫菌毒力调控研究[J]. 生命科学, 2010, 22(11): 1092-1096.

[8] 国家疾控局, 国家发展改革委, 财政部, 等. 关于加强和改进全国鼠疫防控工作的指导意见[EB/OL]. 2024-07-31. https://www.ndcpa.gov.cn/jbkzzx/c100012/common/content/content_1830410151598600192.html

[9] Centers for Disease Control and Prevention. Ecology and transmission[EB/OL]. [2019-07-31]. https://www.cdc.gov/plague/transmission/index.html

[10] 王梅, 唐新元, 杨永海, 等. 鼠疫耶尔森菌抗菌素耐药性及其研究进展[J]. 中国公共卫生, 2019, 35(7): 922-926.