【病原体科普】2026-09-04 曲霉病(Aspergillosis)感染详解

一、概述

曲霉病(Aspergillosis)是由曲霉属(Aspergillus)真菌引起的一组形态学、临床学和免疫学表现高度异质的疾病,涵盖从单纯定植、过敏反应到致死性侵袭性感染的全部谱系。人类致病以烟曲霉(Aspergillus fumigatus)最为常见,其次为黄曲霉(A. flavus)、黑曲霉(A. niger)、土曲霉(A. terreus)等。在免疫健全人群中,曲霉主要以过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)和肺曲霉球等慢性、局限性形式致病;在免疫抑制宿主中,则可表现为致死性的侵袭性曲霉病(IA)、侵袭性肺曲霉病(IPA)及播散性感染。

2022 年 10 月 25 日,世界卫生组织(WHO)发布历史上首份真菌优先病原体清单(WHO Fungal Priority Pathogens List, FPPL),将烟曲霉列入"重点优先级(critical priority)"组,与新生隐球菌、白色念珠菌、耳念珠菌并列,这一等级意味着该病原体对全球公共卫生、临床预后和抗真菌耐药均有重大影响[1,2]。

二、形态学与分类特征

2.1 分类地位

曲霉属为子囊菌门(Ascomycota)、散囊菌目(Eurotiales)、发菌科(Trichocomaceae)的真菌。Aspergillus fumigatus 属于曲霉属烟曲霉组(Aspergillus section Fumigati),其有性型(具子囊孢子的完全阶段)归入 Neosartorya fumigata。Fumigati 组通过多相分类方法(含形态学、β-微管蛋白与钙调蛋白基因序列分析)共确认 33 个分类单元,包含 10 个只以无性型存在的曲霉种与 23 个 Neosartorya 种[3]。

2.2 菌落与镜下形态

• 大体菌落:在沙氏葡萄糖琼脂(SDA)上 25 ℃培养 3–7 天,菌落呈绒毛状或粉末状,初期白色,迅速转为蓝绿色至烟绿色,反面无色或淡黄色。耐热性强,可在 50 ℃ 高温下生长。
• 镜下特征:分生孢子头呈典型致密圆柱状或柱状(columnar),顶部膨大呈烧瓶状顶囊(vesicle),单层小梗(phialides)直接着生于顶囊上半部(单轮生,uniseriate),小梗顶端产生球形或近球形、绿色、有小棘的分生孢子(conidia),直径 2–3.5 μm。分生孢子梗(conidiophore)光滑,长度可达 300–500 μm。
• 有性型:可产生闭囊壳(cleistothecia),内含子囊孢子,实验室常规培养不常见。

2.3 主要致病种

临床分离株中,烟曲霉(A. fumigatus)约占 90%,其次为黄曲霉(A. flavus,约 5–10%,皮肤/鼻窦感染相对突出)、黑曲霉(A. niger,耳与鼻窦)、土曲霉(A. terreus,对两性霉素 B 天然耐药)、构巢曲霉(A. nidulans)等[4]。

三、毒力因子与致病机制

烟曲霉作为腐生真菌广泛存在于土壤、堆肥、霉变谷物及空气中,其分生孢子直径小(2–3.5 μm),可随气流到达肺泡。一旦吸入,致病机制为多因素协同,目前认为"毒力手牌(cards of virulence)"模型较单因子模型更合理——单一因子并不足以解释全部致病性,关键在于多因子组合[5]。

3.1 主要毒力因子

• 耐热性(Thermotolerance):可在 37–55 ℃ 范围内生长,与哺乳动物体温兼容,使其相对其他真菌更易在肺内萌发[6]。
• 疏水蛋白与小分子代谢物:分生孢子表面疏水蛋白(RodA 等)遮蔽病原相关分子模式(PAMP),逃逸巨噬细胞识别与吞噬;萌发后的菌丝表面暴露 β-1,3-葡聚糖与半乳甘露聚糖,激活免疫应答。
• 胶霉毒素(Gliotoxin, GT):烟曲霉最重要的次级代谢产物,属表硫二酮哌嗪类毒素,通过抑制吞噬细胞 NADPH 氧化酶、损伤中性粒细胞功能、诱导宿主细胞凋亡等机制促进侵袭;在 IA 鼠模型、IA 患者血清及 COVID-19 合并曲霉感染患者中均可检出[5,7]。
• 黑色素与过氧化氢酶:分生孢子与菌丝合成的黑色素及过氧化氢酶(CatA、Cat1p 等)有助于抵抗活性氧(ROS)的杀伤。
• 营养获取系统:铁载体(如 fusarinine C、ferricrocin)、锌转运蛋白等帮助真菌在营养受限时从宿主掠夺必需金属元素。
• 弹性蛋白酶、磷脂酶与蛋白酶:协助组织穿透与侵袭。

3.2 致病过程简述

1. 免疫健全宿主:分生孢子被肺泡巨噬细胞吞噬并杀灭,中性粒细胞杀伤萌发芽管,过程通常无明显临床后果。
2. 过敏性宿主(哮喘、CF):曲霉抗原诱发 Th2 型免疫应答,IgE 与嗜酸性粒细胞升高,形成 ABPA。
3. 免疫抑制宿主(粒细胞缺乏、HSCT/SOT、ICU、CAPA 患者):巨噬细胞/中性粒细胞功能受损 → 分生孢子在肺泡内萌发 → 菌丝血管侵袭 → 血栓形成与远端播散。

3.3 宿主高危因素

• 血液系统恶性肿瘤与化疗后粒细胞缺乏(尤其是 AML、中性粒细胞 < 500/μL 持续 ≥ 7 天)
• 同种异基因造血干细胞移植(HSCT)、实体器官移植(SOT)(尤其肺移植)
• 长期大剂量糖皮质激素(≥ 0.3 mg/kg/d 泼尼松当量 ≥ 3 周)
• 重症流感或 COVID-19(CAPA)
• COPD、肝硬化(Child–Pugh C)、糖尿病、HIV/AIDS 晚期
• 囊性纤维化(CF)、支气管哮喘(ABPA 高危)

四、所致临床疾病

根据宿主免疫状态和曲霉与宿主相互作用方式,肺曲霉病分为三大类[4,8]:

4.1 过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)

由 Aspergillus 抗原引起的对烟曲霉的 I 型和 III 型超敏反应,几乎仅见于哮喘(成人 ABPA 约占哮喘患者的 2.5%,全球约 480 万人)与囊性纤维化(CF)患者(ABPA 在 CF 患者中占 1–15%)[9]。诊断需综合临床表现(喘息、咳黏液栓)、影像学(中心性支气管扩张、黏液栓高密度影)、血清学(A. fumigatus 特异性 IgE > 0.35 kU/L,总 IgE > 1 000 IU/mL)及烟曲霉皮肤速发反应阳性。

4.2 慢性肺曲霉病(CPA)

包含单纯曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病、CCPA 等亚型。CPA 多继发于结核、结节病、COPD、支气管扩张、肺癌术后等结构性肺病,以咳嗽、咳痰、咯血(可致命)及体重下降为主。美国 CDC 估计全球范围内约 120 万人继发于结核病后 CPA,约 70 000 人继发于结节病后 CPA,约 40 万人 ABPA 患者同时合并 CPA[9]。5 年死亡率约 50%。

4.3 侵袭性肺曲霉病(IPA)

最严重的类型,主要见于免疫抑制患者。典型表现:持续发热、广谱抗菌药无效,影像可见晕轮征(halo sign)、空气新月征(air crescent sign)、楔形实变、结节影等。CAPA 中国 ICU 中发病率处于中高水平(约 30%),病死率高达 22%–74%[10]。

4.4 其他部位曲霉感染

• 气管支气管曲霉病(IATB):气管镜下见假膜、溃疡或结节,常见于肺移植受者。
• 鼻窦曲霉病:非侵袭性真菌球最常见;侵袭型多见于糖尿病酮症酸中毒、免疫抑制。
• 中枢神经系统曲霉病:死亡率极高,几乎均继发于播散性感染。
• 皮肤、骨关节、眼内炎、心内膜炎、腹膜透析相关腹膜炎等。

五、流行病学

5.1 病原体分布

烟曲霉分生孢子广泛存在于室外(土壤、堆肥、落叶、谷物)和室内(通风系统、装修扬尘)空气中。健康人每日吸入数十至数百个分生孢子但均被免疫系统清除。Hospital construction activities have been reported as a cause of aspergillosis outbreaks due to increased aerosolized Aspergillus spores[9]。

5.2 发病率与负担

• 侵袭性曲霉病:由于多数国家不强制报告,准确发病率难以估计。美国 1992–1993 年旧金山湾区监测显示 IPA 年发病率约 1–2/10 万人口;2000–2013 年美国 IA 相关住院率年均增长 3%[9]。欧洲 HSCT 队列报告 IA 发病率为 2–15%。
• 在血液恶性肿瘤患者中,IA 仍是首要侵袭性真菌病,占所有 IFD 的 50% 以上。
• WHO FPPL 报告(2022):将烟曲霉列为 critical priority,反映其在全球范围内已造成超过 50% 的侵袭性真菌病负担[1,2]。

5.3 死亡率与耐药

• 系统综述显示,IA 总死亡率约 30%–90%(不同人群差异大);难治性血液恶性肿瘤、HSCT 患者更高。
• 12 周死亡率:伏立康唑敏感株感染 27/88(30.7%) vs 伏立康唑耐药株感染 12/22(54.5%),P = 0.035,提示耐药显著恶化预后[11]。
• 地区间伏立康唑敏感率差异巨大:荷兰 22.2%、巴西 76%、韩国 94.7%、印度 96.9%、中国 98.6%、英国 99.7%[11]。
• 中国 ICU 重症 COVID-19 合并肺曲霉病(CAPA)发病率约 30%(2.4%–34.3%),有创通气者 3.2%–37.2%,病死率 22.2%–71.4%[10]。

六、实验室诊断

6.1 微生物学

• 直接镜检:KOH 制片或荧光增白剂(calcofluor white)染色可见 45° 分支、有隔的透明菌丝,宽 3–6 μm。
• 培养:SDA 或马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)25–37 ℃培养 3–7 天可生长;但血培养阳性率极低(< 5%)。
• 菌种鉴定:传统形态学联合分子(ITS、β-tubulin、calmodulin 测序)鉴定到 Fumigati 组种水平。

6.2 血清/体液生物标志物

• 半乳甘露聚糖抗原(GM):Bio-Rad Platelia ELISA,血清 OD ≥ 0.5(单次)或连续 ≥ 0.5–0.7 阳性;BALF 中 ≥ 0.5–1.0 阳性;脑脊液 ≥ 0.5 阳性。EORTC/MSG 已将其纳入"probable IA"微生物学证据。
• (1→3)-β-D-葡聚糖(BDG/G 试验):Limulus 鲎试剂法,≥ 80 pg/mL 阳性(部分实验室阈值 60 或 100);特异性不及 GM,但可对多种侵袭性真菌(含曲霉、念珠菌、肺孢子菌)进行初筛,不能用于隐球菌与毛霉目。
• 侧向层析装置(LFD):床旁快速 GM 检测,15–30 分钟出结果。
• PCR:2019 年 EORTC/MSG 修订定义首次将 Aspergillus PCR 阳性纳入微生物学标准之一[12]。

6.3 影像学

高分辨率 CT(HRCT):典型表现包括晕轮征、空气新月征、楔形实变、空洞、结节伴或不伴晕轮。CAPA 表现可不典型,需要结合 GM/PCR 等微生物证据综合判断。

6.4 EORTC/MSG 分级标准(2008/2019)

确诊(proven)、临床诊断(probable)、拟诊(possible)三级,需综合宿主因素、临床/影像标准和微生物学标准。2019 修订版首次将 PCR 纳入[12]。

七、治疗与抗生素耐药

7.1 抗真菌药物

• 三唑类(一线):伏立康唑(voriconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、泊沙康唑(posaconazole)。伏立康唑是 IPA 一线治疗(强推荐;中等质量证据),较两性霉素 B 去氧胆酸盐有约 15% 的 12 周生存率优势;艾沙康唑非劣效于伏立康唑且耐受性更佳[13,14]。
• 两性霉素 B 制剂:脂质体 AmB(3–5 mg/kg/d)用于三唑类不耐受、初始治疗失败或疑似毛霉目混合感染;AmB 去氧胆酸盐因肾毒性强已不推荐。
• 棘白菌素类(联合或补救):卡泊芬净、米卡芬净;多用于联合方案或补救治疗。
• 新型药物:ibrexafungerp、olorofim、fosmanogepix、rezafungin 等正在临床试验阶段。

7.2 主要治疗推荐(IDSA 2016 摘要)[13,14]

• IPA 一线:伏立康唑 6 mg/kg IV q12h 第 1 天,随后 4 mg/kg IV q12h;或口服 200–300 mg q12h;替代方案:艾沙康唑 200 mg q8h × 6 剂后 qd,或 L-AmB 3–5 mg/kg/d。
• CNS 曲霉病:伏立康唑(强推荐,中等质量证据);L-AmB 用于不耐受或补救。
• 曲霉球:单纯曲霉球仅在咯血风险高时手术;合并感染则系统抗真菌治疗。
• ABPA:口服糖皮质激素(泼尼松 0.5 mg/kg/d × 1–2 周后逐渐减量,总疗程 3–5 个月)+ 抗真菌(伊曲康唑/伏立康唑)减负荷。

7.3 抗真菌耐药机制

• 靶位点突变:CYP51A(cyp51A)基因编码羊毛甾醇 14α-去甲基化酶,是唑类作用靶点。最常见的获得性耐药机制为启动子串联重复(TR)与编码区点突变的组合:
• TR34/L98H:最常见,约 58.3% 耐药株中可见;环境选择驱动[15]。
• TR46/Y121F/T289A:在荷兰、欧洲多见,介导多药耐药[15]。
• 外排泵上调:ABC/MFS 转运蛋白(如 Cdr1B、AfuMDR1)过表达。
• 环境暴露:农业中广泛使用唑类杀菌剂(如 difenoconazole、propiconazole、tebuconazole 等 DMIs)选择出耐药分生孢子,被吸入后直接引起原发性耐药感染,体现了"One Health"维度的耐药蔓延[15]。
• 土曲霉(A. terreus):对两性霉素 B 天然耐药,临床需特别注意。
• 难治性感染:建议伏立康唑+棘白菌素或L-AmB + 棘白菌素联合治疗(对 IA 患者有潜在生存获益)[14]。

八、预防与控制

8.1 医院感染防控

• 环境控制:HEPA 过滤、层流病房;医院施工期间负压隔离与防尘;及时清除霉变物品。
• 水源与食物:避免饮用易污染的水,免疫抑制患者避免接触堆肥、腐殖质、植物土壤。

8.2 药物预防

• 目标人群:HSCT 受者、急性白血病诱导化疗期粒细胞缺乏者、实体器官移植(尤其肺移植)受者。
• 推荐方案:泊沙康唑缓释片 300 mg qd(强推荐)、氟康唑/伊曲康唑(部分指征)。

8.3 疫苗与免疫治疗

目前尚无获批的曲霉疫苗。多项针对 Aspergillus 细胞壁抗原和毒力因子的疫苗候选(如 Crf1、Pep1)处于动物实验或早期临床阶段。

九、总结

曲霉病是真菌感染中危害最大的疾病之一。烟曲霉作为 WHO FPPL 重点优先级病原体,在全球范围内每年导致数十万例危及生命的侵袭性感染。临床医生应把握三大要点:

1. 早诊早治:对持续发热、广谱抗菌药无效的免疫抑制患者,及时启动 HRCT + GM/BDG/PCR 三联筛查,必要时经验性抗真菌治疗。
2. 靶向抗真菌:伏立康唑/艾沙康唑/泊沙康唑作为 IA 一线,联合治疗用于高危或难治病例;注意伏立康唑血药浓度监测(治疗窗 1–5 mg/L)。
3. 关注耐药:在环境杀菌剂长期暴露或既往三唑类治疗失败的患者中,需警惕 cyp51A 介导的多药耐药,及早行体外药敏及分子检测。

随着广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、HSCT/SOT、CAPA 等高危人群规模扩大,曲霉病的临床重要性正在持续上升。One Health 视角下的抗真菌耐药监测、合理用药与感染防控将是未来数十年内真菌感染领域的核心议题。

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