【病原体科普】2026-09-11 布鲁司菌病（Brucellosis）感染详解

一、概述

布鲁司菌病（brucellosis，又称波状热、马耳他热、地中海热）是由布鲁司菌属（Brucella）细菌引起的人畜共患传染病。世界卫生组织（WHO）将其列为全球七大被忽视的人畜共患病之一；据 2023 年 Emerging Infectious Diseases 发表的全球评估证据,每年新发病例数保守估计在 160 万–210 万(95% UI,基于 WOAH 与 World Bank 数据三种模型),远高于以往 50 万例的估计。全球疾病负担主要集中于亚洲与非洲,欧洲和美洲的人间病例多与职业暴露、跨境旅行及未灭菌乳制品贸易有关[1]。

在中国,布鲁司菌病自 1955 年起被列为法定传染病。1955–2014 年全国累计报告 513 034 例(中位 3 504 例/年,IQR 1 145–7 886),死亡 170 例;1990 年代中期疫情复燃,发病率由 1993 年的 0.0281/10 万升至 2021 年的 5.0553/10 万,全部 31 个省级行政区均已报告病例,呈"由北向南扩散"的趋势[2,3]。2022 年起,宁夏、内蒙古、新疆等北方牧区报告发病率持续处于高位,2022 年宁夏年均发病率达 84.80/10 万居全国之首[3]。

二、形态学与分类特征

布鲁司菌属隶属 α-变形菌纲(Alphaproteobacteria)、布鲁司菌科(Brucellaceae),为革兰阴性、无动力、不形成芽胞、无荚膜的兼性细胞内寄生小球杆菌,菌体大小约 0.5–0.7 μm × 0.6–1.5 μm,常呈单在、成对或短链排列[4]。在常规培养基上生长缓慢,初代分离常需 48–96 小时甚至更长;血培养仪培养通常需延长至 5–7 日,部分菌株需盲传。菌落形态呈圆形、凸起、光滑型(S 型)或黏液型(M 型)。

传统分类按宿主偏好与表型差异将人致病菌分为 6 个经典种,其毒力梯度与宿主范围见 图 1 时间线 与下表[4,5]:

注:中国《人间传染的病原微生物名录》(卫科教发〔2006〕15 号)将 B. melitensis、B. abortus、B. suis 列为高致病性病原微生物,运输按卫生部令第 45 号执行[6]。

WHO 立场文件指出,全球人间病例的主要病原为 B. melitensis,因其主要感染自由放牧的山羊与绵羊,疫苗接种与扑杀措施在该类畜群中难以实施[1]。

三、毒力因子与致病机制

布鲁司菌不产生经典毒力因子(无外毒素、不溶血、不分泌胞外酶、无质粒、无菌毛),其致病核心是逃避宿主胞内杀菌机制并在内质网腔内大量繁殖[7]。关键毒力系统如下。

3.1 脂多糖(LPS)

平滑型(S 型)LPS 是布鲁司菌最重要的表面抗原与毒力决定簇,其 O-多糖链结构与典型肠杆菌 LPS 不同,对阳离子抗菌肽、补体膜攻击复合物及 Toll 样受体 4(TLR4)介导的免疫激活呈"弱刺激"表型,从而逃避免疫识别。死菌释放 LPS 极少,因此不会触发强烈的炎症信号[7]。

3.2 IV 型分泌系统(T4SS VirB)

由染色体 II 上的 virB 操纵子(virB1–virB12 共 12 个基因)编码,跨越细菌内膜、外膜与细胞壁,将效应蛋白注入宿主细胞质,调控内吞-内质网转运,避免布鲁司菌被溶酶体降解,并促进 Brucella-containing vacuole(rBCV) 在内质网腔内成熟为复制龛位[8,9]。已鉴定的 VirB 效应蛋白至少包括 RicA、VceC、VecA、BtpA/Btp1/TcpB、BtpB、BspA、BspB、BspF、BPE005、BPE123、BPE043、BPE275、SepA、BspC、BspE、BspL、NyxA、BspI、BspJ、NpeA 等,分别干扰宿主 MAPK 信号、自噬体成熟及肌动蛋白细胞骨架[9,10]。

3.3 BvrR/BvrS 双组分调控系统

位于细胞膜上的组氨酸激酶 BvrS 感知胞外信号后自磷酸化,继而磷酸化胞质反应调节子 BvrR;BvrR 直接激活外膜蛋白(omp3a、omp3b)与 LPS 核心/类脂 A 合成相关基因转录,正向调控 virB 操纵子与转录因子 vjbR 表达,故 BvrR/BvrS 是 VirB T4SS 的"主调控子"[7,11]。

3.4 其他辅助毒力因素

• β-环葡聚糖(β-cyclic glucan):维持 rBCV 膜稳定性,抑制宿主吞噬体-溶酶体融合;
• 外膜蛋白 Omp25/Omp31:参与黏附与免疫逃逸;
• 磷脂酰胆碱(PC):协助细菌在巨噬细胞内生存。

致病过程可概括为:黏膜入侵 → 巨噬细胞吞噬并存活 → 形成 BCV → T4SS 介导逃避免疫监视 → 内质网腔大量繁殖 → 血行播散至肝、脾、骨关节、生殖系统等(参见 图 2 诊断流程图)。

四、所致临床疾病

人间布鲁司菌病临床表现多样,缺乏特异性,极易误诊、漏诊。US CDC 与中国《布鲁氏菌病诊疗方案(2023 年版)》按病程分为[5,12]:

4.1 急性期(病程 < 6 个月)

典型"波状热":弛张热或间歇热,伴寒战、盗汗、乏力、肌肉及关节疼痛,可持续数周;部分病例出现肝、脾、淋巴结肿大(淋巴结肿大 10%–20%、脾大 20%–30%),睾丸炎/附睾炎(多见于急性期男性患者),孕妇可发生流产[5,12]。

4.2 亚急性与慢性期(病程 ≥ 6 个月)

骨关节损害最常见(脊柱炎、骶髂关节炎、外周关节炎),还可表现为: - 局灶性并发症:心内膜炎(病死率最高,即使规范抗生素治疗病死率仍可达 30%–80%)、脑膜炎/脑膜脑炎、肝脓肿、脾脓肿、肾小球肾炎、葡萄膜炎; - 慢性疲劳综合征样表现:长期低热、乏力、神经精神症状。

4.3 高危人群

牧民、屠宰工、兽医、实验室人员(BSL-3 操作者)、乳制品加工者、皮毛加工者;孕妇、儿童、HIV 感染者及免疫抑制人群感染后重症风险升高[1,5]。

五、流行病学

5.1 全球流行特征

依据 OIE-WAHIS 2017–2019 年数据,人间布鲁司菌病高发地区集中在地中海沿岸、中东、中亚、南亚次大陆、撒哈拉以南非洲及南美洲安第斯山区,非洲局部地区发病率可达 200.41/10 万;发病率较低地区(欧洲、北美)疫情与职业暴露、实验室感染、未灭菌乳制品进口有关。2023 年 Emerg Infect Dis 估算出亚洲病例约 120 万–160 万,非洲约 50 万[1,2]。

5.2 中国流行趋势

• 1955–1978(高发期):畜间疫情严重,人间年均病例较高;
• 1979–1994(控制期):全国实施"以免疫、检疫、扑杀为主的综合防治措施",畜间血清阳性率从 41.27% 降至 0.55%,人间发病明显下降;
• 1995 至今(复燃期):伴随畜牧业规模扩张与跨区域流通,人间疫情自北方向南方扩散,2014–2021 年内蒙古、宁夏、新疆、山西等北方牧区年均发病率持续居前,2022、2023 年宁夏连续居全国首位,2022 年发病率达 84.80/10 万[2,3]。

5.3 季节与传播链

全年均可发病,北方牧区春末夏初(2–6 月)为高峰,与羊群产羔季节一致;南方散发病例无明显季节性。WHO 指出,人间 95% 以上病例与未灭菌的羊奶/山羊奶酪相关,其次为职业接触(助产、屠宰、皮毛处理)与实验室暴露[1]。

六、实验室诊断

依据中国《布鲁氏菌病诊断》(WS 269—2019),人间布鲁司菌病诊断需流行病学史 + 临床表现 + 实验室检查综合判断,分疑似、临床诊断、确诊病例[6]。

6.1 病原学检测

• 血培养:BSL-3 实验室操作;全自动血培养仪培养 5–7 日,延长至 4 周可提高阳性率;急性期阳性率 50%–80%,慢性期显著下降[5,6]。
• 骨髓培养:阳性率高于血液,适用于培养阴性的疑难病例。
• 组织/脓液培养:局灶性并发症(心内膜炎、脑膜炎)相应标本。

6.2 血清学检测

• 虎红平板凝集试验(RBT):初筛,灵敏度高、特异性较低;
• 试管凝集试验(SAT):滴度 ≥ 1:100(++)或病程一年以上 ≥ 1:50(++) 为阳性;
• 补体结合试验(CFT):特异性强,主要检测 IgG,有助于鉴别自然感染与疫苗接种;
• 抗人免疫球蛋白试验(Coomb's):检测不完全抗体,慢性期阳性率高,滴度 ≥ 1:400(++) 为阳性;
• 酶联免疫吸附试验(ELISA)、胶体金免疫层析试验(GICA):2019 版标准新增[6]。

6.3 分子诊断

• 实时荧光定量 PCR(bruce-ladder、IS711、BCSP31 引物):快速、特异,可分种,适用于血液、骨髓、组织标本;
• MALDI-TOF 质谱:可在培养后数分钟内鉴定到种,需 BSL-3 防护。

6.4 鉴别诊断

需与风湿热、伤寒、副伤寒、结核病、风湿性/类风湿关节炎、强直性脊柱炎、化脓性脑膜炎、病毒性肝炎、睾丸扭转等鉴别(参见 图 3 诊断流程图)[6]。

七、治疗与抗生素耐药

7.1 抗微生物治疗——WHO 推荐方案

1986 年 FAO/WHO 联合布病专家委员会确立的两套一线方案,沿用至今,并写入 WHO 事实报告[1,13]:

• 金标准方案:多西环素 100 mg 口服 bid × 45 日 + 链霉素 1 g 肌注 qd × 15 日;Ioannina 国际共识(2007)认为疗效优于利福平方案,且不与结核治疗方案冲突[13]。
• 替代方案:多西环素 100 mg 口服 bid × 45 日 + 利福平 15 mg/kg(600–900 mg)口服 qd × 45 日;链霉素可由庆大霉素 5 mg/kg qd × 7–10 日替代(尚无直接头对头 RCT)[1]。

复发病例可延长疗程至 6 个月以上;骨关节炎型、心内膜炎、中枢神经系统受累推荐三联方案(多西环素 + 利福平 + 氨基糖苷类或喹诺酮)6 周–6 个月;心内膜炎必要时需外科瓣膜置换[14]。

7.2 特殊人群

• 孕妇:首选利福平单药或联合复方磺胺甲噁唑(妊娠 36 周后慎用);
• 8 岁以下儿童:复方磺胺甲噁唑 + 氨基糖苷类或利福平,疗程 ≥ 6 周;
• WHO 提示:"孕妇、新生儿及 8 岁以下儿童尚无最优方案",属临床研究空白[1]。

7.3 耐药现状

布鲁司菌天然对青霉素、利福平等敏感性差异较大;动物疫苗株 RB51 对利福平天然耐药,若发生实验室或职业暴露,需以多西环素联合其他敏感药物进行暴露后预防[15]。规范的"多药联合、足疗程"是减少耐药与复发的关键——WHO 推荐方案下复发率仍可达 5%–10%,不规范治疗及合并深部局灶病变者复发率显著升高[13,14]。

八、预防与控制

8.1 控制传染源

WHO 与 OIE/WOAH 一致认为,人间布鲁司菌病防控的根本在畜间——通过检疫-扑杀-免疫组合切断动物流行环节。在低流行区,血清学筛查与阳性畜扑杀有效;在高流行区强制免疫(参见 图 4 防控路径图)更为可行[1]。

8.2 切断传播途径

• 食品安全:巴氏消毒或煮沸乳及乳制品,避免食用未经加工的山羊奶酪、生鲜奶;
• 职业防护:屠宰、接产、皮毛加工时穿戴手套、护目镜、口罩;
• 实验室生物安全:B. melitensis、B. abortus、B. suis 属高致病性病原微生物,操作须在 BSL-3 实验室进行[6]。

8.3 保护易感人群——畜间疫苗

• S19:经典牛种减毒活疫苗,用于 3–8 月龄母犊,因产生干扰性抗体正逐步被 RB51 替代;
• Rev-1:羊种减毒活疫苗,用于羔羊与母羊,对 B. melitensis 防控关键;
• RB51:粗造型(roughtype)突变株,1996 年由美国 USDA 批准用于替代 S19,不产生干扰性抗体,但对利福平天然耐药,人暴露后不能用利福平单药预防,推荐多西环素 ± 庆大霉素[15,16]。

中国《全国布鲁氏菌病防治计划(2016–2020 年)》及部分省份"三年行动方案"采用 S2 株口服苗对除种羊外的羊群强制免疫,但目前尚无安全有效的人用疫苗[2,3]。

8.4 暴露后处置

兽医、实验室人员发生针刺、气溶胶暴露后,建议多西环素 100 mg bid × 3 周联合利福平 600 mg qd × 3 周(对野生株)或多西环素 + 庆大霉素/链霉素(对 RB51 暴露)进行预防,服药前与服药期间动态监测血清学与肝肾功能[15]。

九、总结

布鲁司菌病是全球分布最广的人畜共患病之一,近年因畜牧业扩张、跨境动物及乳制品贸易而重新流行,中国北方牧区 2022 年宁夏发病率高达 84.80/10 万,提示防控形势依然严峻。其病原 Brucella 是一类无经典毒力因子但以"胞内寄生 + 免疫逃逸"为核心的兼性细胞内病原,LPS、T4SS VirB、BvrR/BvrS 系统构成其致病三角。临床症状缺乏特异性,容易漏诊;WS 269—2019 诊断标准与 WHO 事实报告强调了"流行病学史 + 临床表现 + 实验室证据"的三联判断。治疗仍以多西环素联合链霉素或利福平为主,但复发病例与复杂局灶病变需长疗程三联方案。人间防控根本在畜间免疫与检疫-扑杀,人用疫苗尚缺,职业暴露后规范预防至关重要。

临床与公共卫生意义可归纳为三点: 1. 不明原因发热 + 关节痛 + 牲畜/乳制品接触史的患者,应纳入布鲁司菌病鉴别; 2. 规范、足疗程的抗微生物治疗是减少慢性化与局灶并发症的关键; 3. 强化畜间免疫与食品安全是从源头消除人间病例的根本路径。

参考文献

[1] World Health Organization. Brucellosis [EB/OL]. Geneva: WHO, 2020-07-29 [2026-09-11]. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/brucellosis.

[2] Lai S, Zhou H, Xiong W, et al. Changing epidemiology of human brucellosis, China, 1955–2014[J]. Emerg Infect Dis, 2017, 23(2): 184–190. DOI: 10.3201/eid2302.151710.

[3] Liu Z, Wang M, Yang J, et al. Long ignored but making a comeback: a worldwide epidemiological evolution of human brucellosis[J]. One Health Adv, 2024 (开放获取综述,引用其表 2 中国数据).

[4] Franco MP, Mulder M, Gilman RH, et al. Human brucellosis[J]. Lancet Infect Dis, 2007, 7(12): 775–786. DOI: 10.1016/S1473-3099(07)70286-4.

[5] Centers for Disease Control and Prevention. Brucellosis reference guide: exposures, testing, and prevention[M/OL]. Atlanta: CDC, 2025-02 [2026-09-11]. https://www.cdc.gov/brucellosis/media/pdfs/2025/02/brucellosi-reference-guide.pdf.

[6] 国家卫生健康委员会. 布鲁氏菌病诊断: WS 269—2019[S]. 北京: 中国标准出版社, 2019-07-01.

[7] Głowacka P, Żakowska D, Naylor K, et al. Brucella — virulence factors, pathogenesis and treatment[J]. Pol J Microbiol, 2018, 67(2): 151–161. DOI: 10.21307/pjm-2018-029.

[8] Boschiroli ML, Ouahrani-Bettache S, Foulongne V, et al. The Brucella suis virB operon is induced intracellularly in macrophages[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2002, 99(3): 1544–1549. DOI: 10.1073/pnas.032514299.

[9] Ke Y, Wang Y, Li W, et al. Type IV secretion system of Brucella spp. and its effectors[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2015, 5: 72. DOI: 10.3389/fcimb.2015.00072.

[10] Xiong X, Li B, Zhou Z, et al. Beyond survival to domination: Brucella's multilayered strategies for evading host immune responses[J]. Front Immunol, 2025 (综述,引用其 VirB 效应蛋白列表).

[11] Martín-Martín AI, Chacón-Díaz C, Sancho P, et al. The BvrR/BvrS two-component system contributes to virulence of Brucella suis 1330[J]. Infect Immun, 2012 (Cited by López-Goñi et al., 2002; PMC2953682 综合论述).

[12] 国家卫生健康委员会, 国家中医药管理局. 布鲁氏菌病诊疗方案(2023 年版)[S]. 北京, 2023.

[13] Yousefi-Nooraie R, Mortaz-Hejri S, Mehrani M, et al. Antibiotics for treating human brucellosis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012, (10): CD007179. DOI: 10.1002/14651858.CD007179.pub2.

[14] Liu Z, Wang L, Zhang Y, et al. Better efficacy of triple antibiotics therapy for human brucellosis: a systematic review and meta-analysis[J]. Front Pharmacol, 2023, 14: 1256790. DOI: 10.3389/fphar.2023.1256790.

[15] Centers for Disease Control and Prevention. Human exposure to Brucella abortus strain RB51 — Kansas, 1997[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 1998, 47(9): 172–175.

[16] U.S. Department of Agriculture, Animal and Plant Health Inspection Service. Brucella abortus Strain RB51 vaccine licensed for use in cattle[M/OL]. Washington (DC): USDA APHIS, 1996, 修订 2024 [2026-09-11]. https://www.aphis.usda.gov/media/document/294/file.