疟疾：古老疾病在新时代的"最后一公里"

数据截止 2024 年底。综合中国《疟疾诊疗指南（2022）》、WHO《World Malaria Report 2024》、WHO 青蒿素耐药问答（2025-01）、国家疾控局资料、《中国寄生虫学与寄生虫病杂志》2024 年疫情分析。
资料引文全部附在文末。

引子：一部人类与寄生虫的千年斗争史

"黄昏时分，烟瘴大起，直至巳、午时方收，惟未、申、酉三时，可以往来；余者时辰，皆瘴气密布，触之即死。"

《三国演义》第八十九回对云南瘴气的描述，翻译成现代医学语言就是"恶性疟"。西双版纳更有民谣说："十人到勐腊，九人难回家。" 1940 年前后中国疟疾病例数曾高达 3000 万，是名副其实的"国病"。

转折点在 1971 年屠呦呦从黄花蒿中分离出青蒿素。到 2015 年，屠呦呦因此获诺贝尔生理学或医学奖。2021 年 6 月 30 日，世卫组织宣布中国通过消除疟疾认证——中国成为世卫组织西太平洋区域 30 多年来第一个获此认证的国家。2023 年 4 月 25 日"世界防治疟疾日"，国家国际发展合作署披露中国已累计向非洲、东南亚等地区提供青蒿素类药品超数十亿人份。

但 2021 年认证不是终点——中国本土传播被阻断，但全球每年仍有近 2.5 亿病例、60 余万人死于疟疾，且青蒿素耐药性正向非洲扩散。

一、病原学：5 种疟原虫，一张完整的生活史

1.1 5 种能感染人体的疟原虫

疟疾（malaria）由疟原虫属（Plasmodium）的原虫引起。寄生于人类的疟原虫有 5 种：

需要强调："能感染人体的疟原虫"在不同年代有变化。早期教科书多列 4 种，2018 年起人猴共患的诺氏疟原虫被正式列为第 5 种人体疟原虫——主要在马来西亚、婆罗洲等东南亚地区通过猕猴-按蚊循环传播，输入性病例在我国也有报告。中国《疟疾诊疗指南（2022）》和国家疾控局均明确列出 5 种。

1.2 完整生活史：人 + 蚊的"接力赛"

疟原虫的生命周期跨越人和按蚊两个宿主，形态变化极复杂。

在按蚊体内（有性生殖）：雌性按蚊叮咬疟疾患者或带虫者时，疟原虫的雌、雄配子体随血液进入蚊胃。雌雄配子体结合形成合子 → 动合子 → 穿过蚊胃壁 → 在弹性纤维膜下发育为卵囊 → 卵囊内产生数千至上万个子孢子。子孢子迁移至蚊的唾液腺。这是真正具有感染性的形态。

在人肝细胞内（红外期 exo-erythrocytic stage）：受染按蚊叮咬人时，子孢子随唾液进入血流，30 分钟内到达肝脏，侵入肝细胞进行裂体增殖。成熟裂殖体直径约 45-60 μm，内含数以万计裂殖子。肝内期长短因虫种而异，恶性疟 5.5-7 天，间日疟 8 天，三日疟和卵形疟稍长。

在红细胞内（红内期 erythrocytic stage）：肝细胞破裂释放的裂殖子侵入红细胞，依次发育为小滋养体（环状体，形如宝石戒指——这是显微镜诊断的核心形态学特征）、大滋养体、裂殖体。裂殖体成熟后红细胞破裂，释放新一代裂殖子再侵入新红细胞。一个红内期周期的时间就是临床上两次发作的间隔时间（恶性疟 36-48 小时所以每天或隔天发作不规则，间日疟 48 小时所以隔天发作）。

经过若干红内期裂体增殖周期后，部分裂殖子不再裂体增殖，而发育为雌、雄配子体——这是按蚊感染的源头，也是治疗中要"消灭配子体"以阻断传播的原因。

1.3 再燃 vs 复发：分子机制不同

疟疾的"再次发病"有再燃和复发两种机制，处理方法完全不同。

• 再燃（recrudescence）：药物治疗不彻底，红内期残存少量原虫经裂体增殖重新达到致病数量。四种疟原虫都可发生再燃。处理上需要规范、足疗程治疗。
• 复发（relapse）：仅见于间日疟和卵形疟，由肝内期休眠体（hypnozoite）激活引起。1982 年 Krotoski 等用间接荧光抗体染色首次在肝切片中观察到直径 4.5-6.6 μm 的休眠体。这一发现解释了为什么氯喹治愈血内原虫后，间日疟仍可在数月后复发——也直接催生了根治药伯氨喹（primaquine）的临床应用。

1.4 再燃和复发的临床意义

复发让间日疟和卵形疟的根治更复杂。这就是为什么间日疟治疗必须"氯喹+伯氨喹"双药联用——氯喹杀红内期裂殖体（治标），伯氨喹杀肝内期休眠体（治本），缺一不可。恶性疟、三日疟没有肝内休眠体，所以单独氯喹或青蒿素联合疗法即可。

二、流行病学：全球态势与中国"输入再传播"挑战

2.1 全球数据（WHO 2024 年报告，2022 年数据）

• 全球估测病例数：约 2.49 亿
• 全球死亡数：约 60.8 万
• 70% 以上的死亡病例为非洲 5 岁以下儿童，且几乎均为恶性疟
• 2024 年 37 个国家报告本地病例不足 1000 例，2000 年仅 13 个国家
• 至少有 44 个国家有望在 2030 年前实现消除疟疾目标

2.2 中国"消除"后的真实情况

中国于 2021 年 6 月 30 日通过世卫组织消除疟疾认证。但消除≠没有：

• 中国每年仍有近 3000 例输入性疟疾病例（恶性疟占 50% 以上）
• 每年报告数十例危重病例，十例左右死亡病例均为恶性疟原虫感染
• 主要输入来源：非洲（占 80% 以上）、东南亚、大洋洲
• 中缅边境地区因人员往来密切，是再传播风险最高的地区

中国疟疾防控的核心矛盾已从"控制本土流行"转变为"防止输入再传播"。2021 年后中国《疟疾诊疗指南》专门增加"输入性疟疾诊治"章节，强调所有输入性恶性疟都应视为重症高危人群处理。

2.3 三类高危人群（临床医生需要警惕）

• 赴非洲、东南亚务工/旅行的归国人员：恶性疟高发，潜伏期 7-30 天
• 援非医疗队员、维和部队：长期暴露，需规范化学预防
• 中缅边境居民：与缅甸疟疾流行区人员物资往来密切

三、临床表现：从典型发作到脑型疟

3.1 典型发作三期

疟疾的"教科书"发作分三个阶段： 1. 寒战期：突发冷感、颤抖、面色苍白，持续 10 分钟-2 小时 2. 高热期：体温骤升至 40-41℃，面色潮红、头痛、全身酸痛，持续 2-6 小时 3. 大汗期：体温骤降，全身大汗，疲乏嗜睡

各型疟疾特点：

• 间日疟：隔天发作一次（48 小时周期），有典型的寒热间歇
• 恶性疟：发热不规则，每天发热或持续低热，热型常为稽留热或弛张热——临床易被误诊为普通感冒、流感、伤寒、败血症
• 三日疟：72 小时周期较规则，症状较轻
• 卵形疟：类似间日疟但更轻
• 诺氏疟：24 小时周期（"日疟"），因可每日发作而易误诊

3.2 重症疟疾与脑型疟

脑型疟是恶性疟最凶险的临床类型，几乎只发生在恶性疟（偶见重度感染间日疟），是儿童和无免疫成人死亡的主要原因。

发病机制：恶性疟原虫可诱导被寄生的红细胞与脑血管内皮细胞粘连（cytoadherence），造成脑部微血管阻塞和局部缺氧，导致中枢神经系统功能紊乱。

WHO 重症疟疾诊断标准（具备任一项即为重症）： - 意识障碍/昏迷 - 严重贫血（HCT < 15% 或 Hb < 5 g/dL） - 肾功能衰竭（肌酐 > 3 mg/dL） - 肺水肿或 ARDS - 低血糖（< 40 mg/dL） - 循环衰竭/休克 - 代谢性酸中毒 - 高原虫血症（> 4% 或 > 250 000/μL）

3.3 婴幼儿疟疾

5 岁以下儿童是非洲疟疾死亡的主体。临床特点： - 热型不规则 - 高热常伴惊厥/抽搐（恶性疟患儿惊厥常提示脑型疟） - 肝脾肿大 - 较快进展为高原虫血症和严重贫血

对非疟疾流行区的中国医生而言：遇到近期有非洲/东南亚旅居史的不明原因发热、昏迷、贫血患者，第一件事是查血涂片找疟原虫——这是延误诊断导致死亡的最常见原因。

四、诊断：金标准仍是显微镜

4.1 血涂片——金标准

中国《疟疾诊疗指南（2022）》和国家疾控局均明确：显微镜检查厚血膜和薄血膜是确诊疟疾的金标准。

• 薄血膜：甲醇固定后吉姆萨（Giemsa）染色，用于虫种鉴定和原虫密度计数
• 厚血膜：不固定，直接染色，阳性率比薄血膜高 10-30 倍，但虫种鉴别困难

💡 临床要点：单次血涂片阴性不能排除疟疾。恶性疟早期血中原虫密度可能较低，应每 12 小时重复涂片，连续 3 次阴性方可基本排除。

4.2 快速诊断检测（RDT）

WHO 推荐所有疑似疟疾病例在治疗前用 RDT 或显微镜确诊。RDT 15 分钟内出结果，特别适用于基层和非洲现场。

但 RDT 有重要局限——见下文"耐药"章节。

4.3 分子检测（PCR）

PCR 灵敏度和特异度最高，可用于虫种鉴别、混合感染诊断、疗效监测，但不作为常规诊断工具——成本和技术要求高。中国疾控中心寄生虫病所、传染病所及部分省级 CDC 可开展。

五、治疗：基于"中国方案"的青蒿素联合疗法

5.1 治疗原则

中国《疟疾诊疗指南（2022）》核心原则： 1. 所有疑似和确诊疟疾病例都应规范治疗 2. 间日疟、卵形疟、三日疟：氯喹+伯氨喹（双药联用，伯氨喹治本） 3. 恶性疟：青蒿素联合疗法（ACT） 一线；重症首选青蒿琥酯或蒿甲醚注射剂 4. 妊娠早期避免用 ACT，可选奎宁+克林霉素

5.2 间日疟治疗（典型方案）

• 氯喹：第 1 天 0.6 g（基质），第 2-3 天各 0.3 g，总量 1.2-1.5 g
• 伯氨喹：22.5 mg/天，连服 8 天（总剂量 180 mg）—— 用于根治
• 注意：G6PD 缺乏者禁用伯氨喹，可诱发急性溶血

5.3 恶性疟治疗（无并发症）

WHO 当前推荐 6 种 ACT： 1. 青蒿琥酯-阿莫地喹 2. 青蒿琥酯-甲氟喹 3. 青蒿琥酯-咯萘啶 4. 青蒿琥酯+磺胺多辛-乙胺嘧啶 5. 蒿甲醚-苯芴醇 6. 双氢青蒿素-哌喹

💡 关键点：ACT 之所以是"联合"，是青蒿素衍生物（前 3 天快速杀灭红内期原虫）+ 长半衰期配对药物（清除剩余原虫防再燃）。只用青蒿素单药而不联合，会催生耐药性——这是 WHO 反复强调的红线。

5.4 重症恶性疟

• 首选青蒿琥酯静脉/肌注：成人 2.4 mg/kg，0、12、24 小时各一次，之后每日一次
• 患者能口服后，改用完整 ACT 疗程
• 同时支持治疗：纠正低血糖、容量复苏、监测肾功能和酸碱平衡、必要时输血和透析
• 脑型疟可适当使用甘露醇控制脑水肿，地塞米松不推荐（不能改善预后，可能增加并发症）

5.5 屠呦呦团队的"耐药应对方案"（2019 突破）

针对大湄公河次区域出现的青蒿素部分耐药，屠呦呦团队提出两个调整： 1. 延长疗程：3 天疗法 → 5-7 天疗法 2. 更换辅助药物：在已产生耐药的地区，更换 ACT 中的配对药物

这一方案发表于 2019 年《新英格兰医学杂志》。

六、耐药：从大湄公河到非洲——一场与时间的赛跑

6.1 青蒿素"部分耐药"（artemisinin partial resistance）

WHO 2025-01 问答明确：目前没有"完全耐药"，但"部分耐药"已明确出现。

• 机制：影响疟原虫红内期的环状体阶段，表现为"清除延迟"——3 天 ACT 治疗无法清除血内所有原虫
• 分子标记：恶性疟原虫 K13（Kelch13）基因 BTB/POZ 和螺旋桨结构域突变

已确认存在青蒿素部分耐药的国家： - 非洲：厄立特里亚、卢旺达、乌干达、坦桑尼亚（非洲独立出现，非东南亚输入） - 亚洲：大湄公河次区域（柬埔寨、泰国、缅甸、越南、老挝） - 疑似存在：埃塞俄比亚、纳米比亚、苏丹、赞比亚

K13 经验证的耐药突变（13 种）：F446I、N458Y、C469Y、M476I、Y493H、R539T、I543T、P553L、R561H、P574L、C580Y、R622I、A675V

6.2 中国情况

• 2017 年我国发现 1 例从非洲归国的输入性恶性疟有明显青蒿素耐药性——这是非洲耐药向中国输入的明确信号
• 我国已建立疟疾诊断参比实验室网络，开展 K13 突变监测
• 输入性恶性疟的治疗方案中，已不再单纯依赖青蒿琥酯单药——必须联合足量、足疗程

6.3 RDT 失效危机：HRP2/HRP3 基因缺失

大多数疟疾 RDT 检测恶性疟原虫产生的富组氨酸蛋白 2（HRP2）和 HRP3。但部分恶性疟原虫已发生 hrp2/hrp3 基因缺失突变——这些突变原虫感染的患者用常规 RDT 检测会显示"假阴性"。

• 2024 年全球有 42 个疟疾流行国家报告了 HRP2/HRP3 缺失
• 越南 2024 年首次报告
• 巴西、吉布提、厄立特里亚、埃塞俄比亚、尼加拉瓜、秘鲁缺失率已超过 15%
• WHO 建议这些地区改用同时检测 HRP2 + LDH（恶性疟乳酸脱氢酶）的复合型 RDT，或回归显微镜

对中国临床的意义：对非洲回国疑似疟疾患者，RDT 阴性不能排除恶性疟——必须同时做血涂片显微镜检查。

七、疫苗：RTS,S 和 R21——消灭疟疾的新希望

7.1 RTS,S/AS01（Mosquirix）

• 2021-10 WHO 推荐在恶性疟中-高度传播地区儿童广泛使用
• 全球首个获批的疟疾疫苗
• 完成 3 期临床试验，显著降低儿童临床疟疾、重症疟疾及严重贫血

7.2 R21/Matrix-M

• 2023-10 WHO 推荐使用第二种安全有效的疟疾疫苗
• 由牛津大学 Jenner 研究所开发，印度 Serum Institute 量产
• 产能优势更强、价格更低（每剂约 2-4 美元）
• 已在非洲多个国家常规儿童免疫规划中推广

WHO 估计：非洲疟疾疫苗每年将拯救数以万计的年轻生命。但疫苗必须与蚊帐、化学预防等其他干预措施联合使用才能取得最大效果——单凭疫苗无法消灭疟疾。

八、中国方案：1-3-7 工作模式写入 WHO 全球指南

2025 年"世界防治疟疾日"国家国际发展合作署披露： - 中国"1-3-7 工作模式"已正式写入 WHO 全球消除疟疾技术指南 - 1 天：疟疾病例诊断后 1 天内报告 - 3 天：3 天内完成病例复核和流行病学个案调查 - 7 天：7 天内完成疫点调查与处置（蚊媒控制、化学预防、健康教育） - 中国累计向非洲、东南亚等地区提供复方蒿甲醚片、双氢青蒿素派喹片等青蒿素类药品超数十亿人份 - 据 WHO 数据，非洲疟疾死亡率从每十万人 0.14% 降至 0.055% - 中国援建的"非洲疾病预防控制中心总部"于 2023-01 在埃塞俄比亚落成 - 中国为科摩罗、喀麦隆等 30 国建成专业化疟疾防治中心

九、预防：旅行者、援外人员必须知道的事

中国疾控局和国家卫健委的预防建议：

9.1 旅行前

• 出发前 4-6 周咨询医生或当地国际旅行卫生保健中心
• 评估目的地疟疾风险等级
• 处方合适的化学预防药物
• 准备防蚊装备（DEET 含量 20%+ 驱蚊剂、菊酯类处理蚊帐、长袖衣裤）

9.2 在疟区

• 药浸蚊帐（ITN）：每晚必用
• 室内滞留喷洒（IRS）
• 户外活动穿长衣长裤、裸露皮肤涂驱蚊剂
• 避免黄昏和夜间户外活动（按蚊活跃期）

9.3 归国后

• 回国 3 个月内出现发冷、发热、出汗、头痛、肌肉酸痛等不适
• 立即就医
• 主动告知旅居史（这是减少误诊的关键）

9.4 终止药物预防的时机

• 离开疟区后继续服药 4 周——因为疟原虫可能从肝脏延迟释放，4 周是必要的覆盖期

十、结语：消除疟疾的"最后一公里"

1940 年中国 3000 万病例 → 2021 年消除认证，中国完成了消除疟疾的第一阶段。但 2021 年后的中国疟疾防控，是另一种更复杂的挑战：防止输入再传播。每年近 3000 例输入病例、数十例重症、十例左右死亡——每一个数字背后都是一个可能因误诊而失去的生命。

全球范围内，2022 年仍有 60.8 万人死于疟疾——这个数字等于一个中等县城的人口。70% 是 5 岁以下非洲儿童。青蒿素在非洲挽救了数百万生命，但耐药性正向非洲扩散，HRP2 基因缺失让快速检测失效。

RTS,S 和 R21 疫苗的上市是历史性突破，但疫苗不能替代蚊帐和及时治疗。消灭疟疾需要疫苗、蚊媒控制、ACT、化学预防、监测体系五位一体——缺一不可。

《三国演义》里诸葛亮南征遇到的"瘴气"，在 21 世纪的今天只会在中国的小说里出现——这是公共卫生体系的胜利。但我们离"无疟世界"还有很长一段路。

参考文献

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本文是综合性疟疾科普，覆盖病原学、流行病学、临床、诊治、耐药、疫苗、中国经验。供医学生、感染科医师、疾控人员和关注公共卫生的读者参考。如有错漏，欢迎指正。