曲霉病：从隐形杀手到 WHO 重点病原体——病原学、流行病学与诊疗进展综合解读

数据截止 2026 年 8 月。综合《侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南（2025 年版）》、《WHO 真菌重点病原体清单》（WHO FPPL, 2022）、《IDSA 曲霉病临床实践指南》（2016）、德国 AWMF 113-005 国家指南（2025）等权威来源。本文从病原学、流行病学、临床分型、诊断、治疗、耐药与中国实践等多维度系统梳理。

引子：一个被低估的"致命过敏"

2022 年 10 月 25 日，世界卫生组织（WHO）首次发布《真菌重点病原体清单》（WHO FPPL），将 19 种可引起侵袭性感染的真菌按"关键优先、高优先、中优先"三档排序。位列"关键优先组"（Critical Priority Group）的只有四种病原：新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）、耳念珠菌（Candida auris）、白色念珠菌（Candida albicans）、烟曲霉（Aspergillus fumigatus）[1]。

烟曲霉正是曲霉病最常见的病原体。2016 年 IDSA 指南援引估计，每年全球侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis, IA）新发病例约 20 万例，广泛感染者死亡率 40%–80%；慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis, CPA）每年新发约 40 万例；过敏性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA）则波及全球 超 400 万人[2]。这三种临床表型，加上曲霉球（aspergilloma）、皮肤/播散性感染等，构成了"曲霉病"这一谱系。

更值得警惕的是，烟曲霉在环境中无处不在——空气、土壤、堆肥、发霉建筑材料、空调通风系统中都能检出其分生孢子。免疫健全者吸入后大多安然无恙，但面对肿瘤化疗、异基因造血干细胞移植（HSCT）、实体器官移植、长期糖皮质激素使用、重症流感/COVID-19、慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重等"免疫缺口"，分生孢子即可在肺组织中萌芽成菌丝，引起致命的侵袭性感染。

2026 年 8 月，本文以最新中国指南与 WHO FPPL 为骨架，把这种"环境常驻、临床致命、诊断困难、耐药蔓延"的真菌疾病掰开揉碎讲透。

一、病原学：曲霉是什么？

1.1 分类与命名

曲霉属（Aspergillus）属于真菌界→子囊菌门→散囊菌纲→散囊菌目→发菌科（Aspergillaceae）。截至目前，分子系统学已识别 300 余个曲霉种，其中至少 20 种有明确的人类致病证据[3][4]。临床最常见的依次为：

• 烟曲霉（A. fumigatus）：临床分离占比 60%–80%，是侵袭性曲霉病与 ABPA 的绝对主角。
• 黄曲霉（A. flavus）：常见于热带、亚热带地区，是角膜炎、鼻窦曲霉病的优势种。
• 黑曲霉（A. niger）：耳真菌病（otomycosis）的主要病原。
• 土曲霉（A. terreus）：对两性霉素 B 天然耐药，临床需警惕。
• 构巢曲霉（A. nidulans）：在慢性肉芽肿病（CGD）患者中感染率显著升高。
• 米曲霉（A. oryzae）、焦曲霉（A. ustus）等：散发报告，多见于免疫抑制患者。

1.2 形态与结构

• 菌丝体（hyphae）：在组织内以有隔、分支、锐角（约 45°）的菌丝形式存在，这是与毛霉目（无隔、宽角分支）鉴别的关键形态特征[5]。
• 分生孢子（conidia）：直径 2–3 μm，可长时间悬浮于空气，并随气流远距离播散。
• 分生孢子头（conidial head）：电镜下呈典型的"喷壶"状结构，是 Aspergillus 命名来源（与意大利曲霉属 Aspergillum 形似）。
• 基因组：烟曲霉基因组约 29 Mb，编码约 9 000 余个基因；拥有强大的次级代谢产物合成簇，可产生胶霉毒素（gliotoxin）等免疫抑制分子[6]。

1.3 致病机制要点

曲霉感染的本质是"分生孢子—肿胀孢子—菌丝"的相变过程。免疫健全宿主吸入分生孢子后，肺泡巨噬细胞通过吞噬作用清除，剩余的中性粒细胞则对萌发的菌丝释放活性氧与防御素杀伤。任何破坏这两道防线的因素（粒缺、巨噬细胞功能不全、糖皮质激素抑制 Th1 反应）都会让曲霉"站稳脚跟"，进而血管侵袭、出血、播散[7]。

二、流行病学：全球与中国的负担曲线

2.1 全球数据

• 侵袭性曲霉病：Denning 等在 Lancet Infectious Diseases（2024）的系统估算显示，全球每年新发侵袭性曲霉病约 25 万例，12 周死亡率约 30%；其中血液系统恶性肿瘤患者 IA 死亡率 30%、实体瘤 IA 死亡率 18%（P = 0.04）[8]。
• 唑类耐药：该系统综述纳入 49 项研究，荷兰伏立康唑敏感率仅 22.2%，而巴西、韩国、印度、中国、英国分别为 76%、94.7%、96%、（中国数据见下）、（英国数据见原始研究）——地理差异巨大[8]。
• 慢性肺曲霉病（CPA）：全球年新发约 40 万例，5 年死亡率约 50%。
• ABPA：在哮喘患者中患病率约 1%–4%，在囊性纤维化（CF）患者中可达 10%[2]。

2.2 中国数据

• 中国大陆烟曲霉临床分离株的唑类耐药率约 1%–3%（远低于荷兰），但不同地区差异显著。Chen 等（2016，Antimicrob Agents Chemother）报道 5 省临床-环境分离株研究，建立了中国环境唑类耐药的早期基线[9]。Gong 等（2024，Microbiology Spectrum）在云南的临床与环境分离株对比研究进一步显示环境传播是耐药扩散的重要途径[10]。
• 中国 IA 主要发生于异基因 HSCT、急性白血病化疗、ICU 重症患者群体。中国医师协会呼吸医师分会危重症学组与中华医学会呼吸病学分会 2024 年发布的《重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病诊治专家共识》指出，重症 COVID-19 / CAPA（COVID-19-associated pulmonary aspergillosis） 是中国近三年 IA 负担增加的重要来源[11]。
• 中国 ABPA 文献多为单中心研究，散在数据提示支气管扩张合并 ABPA 并不罕见[12]。

2.3 高危人群画像

三、临床表现：四种"面孔"

曲霉病并非单一疾病，而是按宿主免疫状态 + 感染部位展开的不同临床表型。2025 年中华医学会呼吸病学分会发布的《侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南（2025 年版）》沿用了 EORTC/MSGERC 2019 的分级诊断框架[4][13]。

3.1 侵袭性肺曲霉病（IPA）

最严重、最致命。常见于粒缺、HSCT、ICU 患者。 - 典型症状：持续发热（广谱抗菌药无效）、胸痛、咯血、呼吸困难。 - 影像三联征：早期 CT 表现为晕征（halo sign，结节周围的磨玻璃影）；2–3 周后出现空气新月征（air-crescent sign）；晚期可形成空洞或楔形实变。 - 血管侵袭性菌丝可侵蚀肺动脉分支，引起致命大咯血。

3.2 慢性/腐生性曲霉病

• 曲霉球（aspergilloma）：在原有肺空洞（结核、结节病、肺大疱）内形成菌丝团块，典型表现为反复咯血，影像"新月征内含球状物"。
• 慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）/ 慢性纤维化性肺曲霉病：数月至数年的亚急性进展，常被误诊为结核复发或肺癌。
• 慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）：半侵袭性，多见于中度免疫低下者。

3.3 过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）

宿主对曲霉抗原的过度免疫反应（Th2 高反应性 + IgE 升高 + 嗜酸性粒细胞增多）。 - 哮喘或 CF 患者出现反复发作的喘息加重 + 影像游走性浸润 + 中央型支气管扩张时需高度警惕。 - 中国《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识（2022 年修订版）》给出诊断标准（必备条件 + 其他条件）[14]。 - 不及时治疗可进展至肺纤维化。

3.4 其他部位

• 鼻窦曲霉病：分为鼻窦炎型（过敏性真菌性鼻窦炎）、曲霉球型、侵袭型（可侵入眼眶/颅内，糖尿病酮症酸中毒患者尤需警惕）。
• 播散性曲霉病：见于严重免疫抑制，脑、肾、皮肤多受累，病死率 > 90%。
• 皮肤曲霉病：多继发于烧伤、外伤或播散。

四、诊断：把"难以捉摸"变"有据可循"

2025 年中国指南与 2024 年世界华人医学真菌专业委员会《侵袭性肺真菌病诊断路径专家共识（2024 版）》共同确立的诊断框架，分四层[4][15]：

4.1 诊断分级（沿用 EORTC/MSG 2019）

4.2 影像学

高分辨率胸部 CT 是首选，可显示晕征、新月征、空洞、楔形实变。中央型支气管扩张（ABPA）、曲霉球内"Monod 征"（曲霉球与空洞壁之间的新月形透亮带）是经典提示[15]。

4.3 微生物学与免疫学

• 直接镜检 + 培养：BALF（支气管肺泡灌洗液）KOH 压片可见有隔、分支、锐角（45°）菌丝；培养 3–7 d 长出绒毛状菌落，配合乳酸酚棉蓝染色与分子鉴定（β-tubulin / calmodulin 基因测序）可鉴定到种。
• GM 试验（半乳甘露聚糖抗原）：血清或 BALF，敏感性 60%–80%、特异性 80%–90%；是中国指南推荐的 IA 首选微生物标志物[4][15]。注意：哌拉西林-他唑巴坦、部分婴儿配方奶粉可致假阳性。
• G 试验（1,3-β-D 葡聚糖）：对多种侵袭性真菌（包括曲霉、念珠菌、肺孢子菌）阳性，但对接合菌（毛霉）及隐球菌敏感性差。
• PCR / mNGS：欧洲指南已将曲霉 PCR 写入；中国 2024 共识把 mNGS / tNGS 列为"高敏感度、高费用"的二线工具[15]。
• 病理学金标准：组织活检见 45° 分支分隔菌丝 + 培养或分子证据。

4.4 诊断思路（中国 2024 路径图核心）

1. 第一步：评估宿主 + 临床特征（高危？发热？CT 异常？）
2. 第二步：抗真菌治疗前采样（血清 + BALF + 痰液；同步送 G 试验、GM 试验、培养、PCR）
3. 第三步：按影像分层（晕征/空洞优先 IA；游走性浸润优先 ABPA；曲霉球直接 CT 拟诊）
4. 第四步：mNGS / tNGS 用于常规阴性的疑难病例

五、治疗：从经典到新一代

5.1 一线推荐（IA）

• 伏立康唑（voriconazole）：IDSA 2016 指南、WHO FPPL 后续临床实践、中国 2025 指南均列为IA 首选。负荷剂量 6 mg/kg IV q12h × 1 d，维持 4 mg/kg IV q12h；或 200–300 mg PO q12h（体重 ≥ 40 kg）。需 TDM（治疗药物浓度监测，目标谷浓度 1–5.5 mg/L）[2][4]。
• 艾沙康唑（isavuconazole）：IDSA 2016 与后续研究确立其非劣效于伏立康唑；优点是肝毒性小、QT 间期缩短（vs. 伏立康唑延长），可用于肾功能不全患者。
• 两性霉素 B 脂质体（L-AmB）：3–5 mg/kg/d IV，作为唑类耐药或严重肝功能不全的备选；普通两性霉素 B 因肾毒性已退居二线[2][4]。

5.2 替代与联合

• 泊沙康唑（posaconazole）：口服混悬液/片剂/注射液，多用于预防与挽救治疗；新一代缓释片胃肠液浓度更稳定。
• 棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净）：单药效力较弱，但联合伏立康唑在严重 IA 中可改善 6 周生存率（Marino et al. 2023 综述支持）。
• 伊曲康唑：ABPA、慢性曲霉病的长期口服选择。

5.3 ABPA 治疗（2022 中国共识核心）

• 糖皮质激素：泼尼松 0.5 mg/kg/d × 2 周，6–8 周逐步减量。
• 抗真菌：伊曲康唑 200 mg bid × 16 周（或伏立康唑 200 mg bid × 12 周），目的是减轻真菌负荷。
• 生物制剂：奥马珠单抗（omalizumab，抗 IgE）用于激素依赖型 ABPA。
• 疗效评估：每 6–8 周复查血清总 IgE（基线下降 ≥ 25% 视为应答）、胸片、肺功能[14]。

5.4 慢性曲霉病

• 长期口服伏立康唑或伊曲康唑 6–12 个月，配合手术切除曲霉球（针对大咯血）。
• 中国 2025 指南强调抗真菌管理（antifungal stewardship），避免长期不必要的广谱抗真菌[4]。

5.5 治疗时长

六、耐药与新药：最值得关注的"暗流"

6.1 唑类耐药机制

• cyp51A 突变（TR34/L98H、TR46/Y121F/T289A 等）：靶酶改变，对所有唑类交叉耐药；荷兰、英国、中国云南均检出[9][10]。
• 环境来源：烟曲霉在农业堆肥、花卉、农药（azole fungicides）环境中暴露后产生耐药，再感染人类，构成 "One Health" 公共卫生议题[8]。

6.2 新药与新机制

• Olorofim（F901318）：DHODH 抑制剂，对唑类耐药烟曲霉活性强；2025 年获英国 MHRA 全球首批（用于难治性 IA）。
• Ibrexafungerp（ibrex）：葡聚糖合成酶抑制剂（不同于棘白菌素位点），口服有效。
• Rezafungin：新一代棘白菌素，长半衰期可每周一次给药；念珠菌为主，对曲霉活性有限。
• Fosmanogepix（APX001）：Gwt1 抑制剂，早期数据显示对烟曲霉、接合菌均有效。

6.3 耐药监测

• EUCAST（欧洲药敏委员会）、CLSI（美国临床实验室标准化委员会）均发布 2024 版烟曲霉伏立康唑折点，建议所有 IA 分离株送分子鉴定 + 药敏。
• 中国 2025 指南呼吁抗真菌管理（antifungal stewardship, AFS）：经验治疗 96–120 h 未应答即应重新评估微生物证据并 TDM[4]。

七、中国与全球方案：从指南到落地

7.1 中国 2025 指南要点

中华医学会呼吸病学分会感染学组《侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南（2025 年版）》，共 16 条推荐意见，核心新增点[4]：

• 首次把非免疫抑制宿主 IPFD（IPFD-NIH）单独列章，强调 COPD 急性加重、糖尿病、肾衰竭、肝硬化等"灰色人群"。
• 推荐意见 1：HSCT / 肺移植 / CAR-T / 严重粒缺 / 大剂量免疫抑制者，至少 3 周预防性抗真菌（证据等级 2）。
• 推荐意见 2：持续粒缺 + 广谱抗菌无效发热 → 启动经验性抗真菌治疗。
• 推荐意见 16：所有 IA 病例首选伏立康唑或艾沙康唑，唑类耐药或严重肝病者选 L-AmB。

7.2 WHO FPPL（2022）的政策信号

WHO FPPL 是首份全球真菌病原体优先级清单，烟曲霉列入"关键优先组"，与新型隐球菌、耳念珠菌并列[1]。其意义在于：

• 推动全球监测网络（GAFFI / ECMM）建立标准化实验室与流行病学数据。
• 鼓励 R&D 投入新型抗真菌药物（如前述 Olorofim）。
• 强调环境、农业、临床"One Health"联动。

7.3 国际前沿：德国 AWMF 113-005（2025）

Wichmann D, Hoenigl M, Koehler P 等《Critically ill ICU patients invasive pulmonary aspergillosis》国家指南（AWMF 113-005，2025 年 6 月发表于 Infection）系统回答了 ICU 中 IPA 的诊断阈值、经验治疗起点与新型生物标志物应用[16]。

八、预防：从医院到手卫生

1. 医院感染防控：高危病房（HSCT、ICU）使用 HEPA 滤网正压通风；避免病房积水、植物、堆肥。
2. 建筑施工期管理：施工区负压隔离，通风口高效过滤。
3. 预防性抗真菌：HSCT 受者、急性白血病诱导化疗期首选泊沙康唑或氟康唑/伊曲康唑（按当地耐药谱选）。
4. 患者教育：ABPA 患者避免发霉环境、堆肥、谷物粉尘接触；使用 N95 口罩处理园艺。
5. 农业耐药管控：欧盟已限用部分农业唑类（如 tebuconazole、epoxiconazole）；中国尚未形成国家级农用唑类限制规范。

九、结语：为什么我们要持续关注曲霉病？

曲霉病是中国和全球共同的"未被充分认识"的感染负担。它的挑战是多维度的：

• 诊断端：早期症状无特异性、培养阳性率低（30%–50%）、GM 试验在非粒缺患者敏感性下降。
• 治疗端：唑类是支柱但耐药蔓延；新药贵、上市慢、可及性差。
• 预防端：环境无处不在，单纯消毒不可行；需要"One Health"联动。

未来 5 年的临床看点： 1. 中国本土 IA / CPA 流行病学数据（多中心、地区分布）； 2. mNGS / tNGS 在曲霉病诊断的标准化； 3. Olorofim、Ibrexafungerp 等新药在中国/亚洲人群的 RWE； 4. 农业唑类管控立法进度。

回到临床实操：怀疑 + 早查 + 早治 + TDM + 重新评估——这是 2026 年曲霉病诊治的不二法门。

参考文献

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本文是综合性曲霉病科普，覆盖病原学、全球与中国流行病学、临床分型（IPA/CPA/ABPA/播散型）、诊断分级与路径、抗真菌治疗（一线/替代/联合）、唑类耐药与新一代药物（Olorofim、Ibrexafungerp）、中国 2025 指南要点与 WHO FPPL 政策、预防与"One Health"。供感染科、呼吸科、血液科、ICU、检验科、药剂科临床医生与微生物研究人员参考。如有错漏，欢迎指正。