手足口病:从病原学到疫苗时代的综合述评

引言

手足口病(Hand, foot and mouth disease, HFMD)是 5 岁以下儿童最常见的病毒性传染病之一,典型表现为发热、手、足、口腔及臀部出现疱疹或溃疡,多数病例呈自限性,但 EV-A71 等血清型所致重症可引发脑干脑炎、急性弛缓性麻痹和神经源性肺水肿,病死率与致残率显著。中国自 2008 年安徽阜阳大规模暴发后将其纳入丙类法定传染病管理,目前年报告病例数百万级,是我国丙类传染病中发病率最高的疾病之一[1]。本文结合近 70 年来的病原学、流行病学、临床和疫苗研究进展,对本病进行系统综述。

一、疾病发现史与命名

1.1 国际发现史

1957 年 4 月 19 日,新西兰坎特伯雷学院的 J. H. Seddon 提交报告,描述了 8 例具有"手、足、口腔"特征性表现的儿童病例,被认为是手足口病的首次临床报告[2]。1958 年,Robinson 等报告了 1957 年夏季在加拿大多伦多发生的 60 例类似病例,并首次从患儿体内分离出柯萨奇病毒 A16(CVA16),确立了本病的病毒学基础[3]。1959 年,英国病毒学家 Thomas Henry Flewett 在一次暴发中首次使用"Hand-Foot-and-Mouth Disease"这一名称并被沿用至今[2]。

1969 年,美国加利福尼亚州从一例脑炎患儿标本中首次分离出肠道病毒 71 型(EV-A71)[4]。此后数十年间,本病主要在欧美呈散发或小规模暴发,多由 CVA16 引起,临床表现轻,预后良好。

1.2 亚太地区流行与暴发

1997 年起,亚太地区开始出现 EV-A71 引起的重症与死亡病例聚集。1997 年 4-8 月,马来西亚沙捞越州发生主要由 EV-A71 引起的手足口病流行,共报告 2 628 例病例,4-6 月间 29 名儿童死亡[5]。1998 年中国台湾地区发生大规模 EV-A71 流行,监测哨点共报告 129 106 例病例,其中 405 例为重症,死亡 78 例,多为 5 岁以下幼儿,重症病例的并发症包括脑炎、无菌性脑膜炎、肺水肿或肺出血、急性弛缓性麻痹和心肌炎[6]。

20 世纪 70 年代中期,保加利亚、匈牙利曾相继暴发以中枢神经系统为主要临床特征的 EV-A71 流行,1975 年保加利亚报告 750 例病例,其中 149 例致残、44 例死亡[5]。这些事件提示 EV-A71 具有显著的嗜神经特性,但当时尚未得到国际社会充分关注。

1.3 中国流行史

中国大陆 1981 年于上海首次报告本病,此后北京、河北、天津、福建、吉林、山东、湖北、青海、广东等十余省市均有报道[7][8]。1983 年天津发生由 CVA16 引起的手足口病暴发流行,5-10 月间报告 7 000 余例病例;经过 2 年散发流行后,1986 年再次出现以托幼机构为主的暴发[7]。1995 年武汉病毒研究所从手足口病患儿中分离出 EV-A71,1998 年深圳市卫生防疫站也从手足口病患者标本中分离出 EV-A71[8]。

2008 年 3-5 月,安徽阜阳发生 EV-A71 相关疫情暴发,因多名儿童死亡引起社会广泛关注。原国家卫生部于 2008 年 5 月 2 日发布《关于将手足口病纳入法定传染病管理的通知》(卫发明电〔2008〕30 号),将手足口病正式纳入丙类法定传染病管理[9]。同年 11 月 19 日,卫生部办公厅发布《手足口病诊疗指南(2008 年版)》(卫办医政发〔2008〕197 号),为临床诊疗提供首部国家级权威技术规范[10]。此后,全国统一的监测网络和诊疗体系逐步建立,疫情数据也更加完整。

二、病原学

2.1 病毒分类与分子特征

手足口病由小 RNA 病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属(Enterovirus)病毒引起。肠道病毒为单股正链无包膜 RNA 病毒,基因组长约 7.4 kb,5′ 端共价连接一个病毒蛋白 VPg,3′ 端带多聚 A 尾。病毒 RNA 含一个大的开放阅读框,编码一个多聚蛋白前体,经病毒自身蛋白酶 2Apro 和 3Cpro 切割后形成 4 个结构蛋白(VP1-VP4)和 7 个非结构蛋白(2A-2C、3A-3D)。结构蛋白组成病毒衣壳,VP1、VP2、VP3 暴露于衣壳表面形成中和抗原位点,VP4 位于衣壳内侧与病毒 RNA 紧密结合。病毒衣壳呈二十面体对称,由 60 个原体(每个含 VP1-VP4 一份拷贝)组成[11]。

肠道病毒属目前分为 15 个种(Enterovirus A-L 及 Rhinovirus A-C),其中 Enterovirus A 包含至少 16 个血清型--CV-A2、CV-A3、CV-A4、CV-A5、CV-A6、CV-A7、CV-A8、CV-A10、CV-A12、CV-A14、CV-A16、EV-A71、EV-A76、EV-A89、EV-A90、EV-A91,是引起手足口病的主要病毒种[15]。可引起手足口病的血清型众多,常见包括柯萨奇病毒 A 组(Coxsackievirus A, CV-A)2、4、5、6、7、9、10、16 型,B 组 1-3、5 型,埃可病毒(Echovirus)部分血清型,以及 EV-A71[1]。

其中 EV-A71 和 CV-A16 是传统优势血清型,重症和死亡病例多由 EV-A71 所致;2013 年后 CV-A6 和 CV-A10 在中国及全球多个国家成为主要病原体,部分地区已超过 EV-A71[12][13]。各血清型之间无交叉免疫力,这是多价疫苗研发的难点之一[1]。

根据 VP1 基因序列,EV-A71 可分为 A、B(B1-B5)、C(C1-C5)、D、E、F、G 七个大基因型,目前亚太地区主要流行 C4 亚型,这也是我国 EV-A71 疫苗研发所采用的主要毒株[11][14]。CV-A16 则可分为 A、B 两个基因型,我国主要流行 B1a 和 B1b 亚型;CV-A6 在 2010 年后出现了多个新的基因亚型交替流行,中国大陆以 D3 亚型为主,常以非结构区重组形成 A、J、L 等谱系[12]。

2.2 受体与细胞入侵

EV-A71 感染人体时,首先与宿主细胞表面特异性受体结合,介导病毒吸附和内吞。已确认的主要受体包括:

1. 人类清道夫受体 B2(SCARB2, Human scavenger receptor class B 2):在 EV-A71、CV-A16、CV-A14、CV-A7 感染中起关键作用。SCARB2 在酸性内体/溶酶体中触发病毒脱衣壳,将病毒颗粒从 A-粒子状态转为 RNA 释放状态,是病毒完成复制的关键受体[15][16]。
2. P-选择素糖蛋白配体-1(PSGL-1, P-selectin glycoprotein ligand-1):主要表达于白细胞表面,是 EV-A71 的附着受体,可介导病毒进入白细胞并在免疫细胞中播散[15]。
3. KREMEN1:CV-A2、CV-A3、CV-A4、CV-A5、CV-A6、CV-A8、CV-A10、CV-A12 等不通过 SCARB2 的血清型的主要受体[15]。
4. 其他辅助受体:唾液酸连接糖蛋白、膜联蛋白 A2、硫酸乙酰肝素蛋白聚糖、抑制素、hWARS(色氨酰-tRNA 合成酶)等[16]。

病毒在受体介导下经细胞内吞进入细胞,在酸性内体中脱衣壳释放 RNA,随后由 IRES 介导翻译、复制和组装。病毒蛋白酶 2Apro 和 3Cpro 切割宿主 MAVS、TRIF 等信号分子,抑制 I 型干扰素应答,实现免疫逃逸;同时诱导细胞凋亡和自噬,促进病毒释放[16]。

2.3 病毒致病性与免疫逃逸

EV-A71 是引起重症和死亡的最主要病原体,其致病性主要来自三方面:

1. 嗜神经性:EV-A71 对中枢神经系统细胞具有高度亲和力,可在脑干、脊髓前角、齿状核等部位造成炎症反应和神经细胞凋亡。
2. 免疫逃逸:病毒 2Apro/3Cpro 切割 MAVS、TRIF、MDA5 等关键信号分子,抑制 I 型干扰素应答,使病毒逃避先天免疫监视[16]。
3. 细胞因子风暴:重症患者外周血 Treg 细胞明显减少,Th17/Treg 平衡向 Th17 偏移,IL-6、IL-17A、IFN-γ 等细胞因子大量释放,形成细胞因子风暴,进一步加重组织损伤[16]。

三、流行病学

3.1 传染源

患儿和隐性感染者为主要传染源。隐性感染在手足口病中比例较高,给传染源管理带来挑战[1]。病毒主要存在于感染者的粪便、咽喉分泌物、唾液和疱疹液中,粪便排毒可持续数周,咽部排毒多在 1-2 周内结束;发病后 1 周内传染性最强[1][8]。人是肠道病毒唯一宿主,目前尚未发现其他动物宿主。

3.2 传播途径

手足口病主要通过以下途径传播[1][8]:

1. 密切接触传播:接触被病毒污染的手、毛巾、手绢、牙杯、玩具、食具、奶具、床上用品、内衣等,是家庭和幼托机构聚集性疫情的主要传播方式。
2. 呼吸道飞沫传播:咳嗽、打喷嚏时病毒随飞沫排出。
3. 粪-口途径:摄入被病毒污染的水或食物,是肠道病毒经典的传播方式。
4. 医源性传播:在医疗机构内通过污染的器械、护理人员手部等传播偶有报告。

是否可经水或食物大规模传播尚无明确证据,但密切生活中的接触传播已被广泛证实。

3.3 易感人群

人群对肠道病毒普遍易感,但发病以 5 岁以下儿童为主,占总病例数的 90% 以上,男性略多于女[1][17]。新生儿和 3 岁以下婴幼儿是重症和死亡的高危人群:约 50% 的新生儿体内可检测到 EV-A71 中和抗体(来自母传),但 6 月龄后母传抗体基本消失,而自身免疫尚未成熟,因此 6 月龄至 3 岁为重症发病高峰[18][19]。

成人多为隐性感染或症状轻微,但近年来成人 CV-A6 感染暴发(如家庭内传播)导致成人病例和症状不典型者增多[20]。

3.4 流行特征

3.4.1 季节性

中国手足口病呈明显的双峰流行模式:4-7 月为春夏季主高峰,10-11 月为秋季次高峰,春夏季高峰流行强度高于秋季[1][21]。EV-A71 阳性病例的季节性更明显,CV-A6 在部分地区可呈冬季散发[20]。

3.4.2 地理分布

中国手足口病呈全国性分布,但地区差异显著。发病率较高的省份主要集中在华南、华东和华中地区,西部和东北部相对较低。研究表明气候因素(温度、相对湿度、风速)和人口学因素(人口密度、出生率、人均 GDP)共同影响发病水平[22]。

3.4.3 中国疫情数据

自 2008 年纳入法定报告以来,中国手足口病年报告病例长期居丙类传染病前列。Tian 等基于 2005-2019 年中国公共卫生科学数据中心 HFMD 监测数据汇总,累计报告 22 559 406 例,呈整体上升趋势;但 BAPC 模型预测到 2030 年年报告数将降至约 954 070 例(67.40/10 万)[23]。

1. 2019 年 4 月单月全国报告 155 696 例,疫情形势严峻[24]。
2. 2023 年全年(不含新冠)全国共报告手足口病 1 673 481 例,死亡 1 例,发病率 118.71/10 万,居丙类传染病第 2 位,仅次于流行性感冒[25]。
3. 2024 年全国(不含新冠)共报告丙类传染病 11 121 101 例,死亡 29 人,其中手足口病 1 051 262 例,占丙类传染病报告病例数的 9.5%,居第 3 位(次于流感和其他感染性腹泻病)[26]。
4. 2024 年 12 月单月全国报告手足口病 46 782 例,无死亡病例[27]。
5. 2025 年 4 月,全国报告手足口病病例较 2024 年同期下降 83.1%,重症数下降 75.7%,均无死亡病例;2025 年截至 5 月 4 日,全国手足口病报告发病率为 4.59/10 万[28]。

2020-2022 年由于新冠疫情防控期间采取非药物干预措施(关园、减少聚集、个人防护加强等),年报告病例数明显降低,但 2023 年起呈"免疫负债"式反弹,疫情水平已接近 2019 年[22][25]。Liu 等基于 2011-2023 年中国大陆 HFMD 暴发监测数据的研究表明,2016 年 EV-A71 疫苗上市后,EV-A71 相关暴发数和重症数显著下降,但非 EV-A71/非 CV-A16 病原所致暴发占比上升,病原谱从 EV-A71 单优势向多病原共同循环转变[29]。

Li 等对北京市 2008-2024 年 17 年监测数据的分析进一步显示,2010 年高峰后,2016 年起年发病数稳定在约 10 000 例左右,2023 年后再次反弹,5 岁以上儿童占比逐渐上升,EV-A71 感染、农村居住和低龄仍是重症独立危险因素[30]。

3.4.4 全球疫情

手足口病已成为亚太地区重要的公共卫生问题。EV-A71 引起的脑干脑炎和肺水肿在马来西亚(1997 年 29 例死亡)、中国台湾(1998 年 78 例死亡)、越南(2011 年 170 例死亡)、柬埔寨(2012 年 98 例死亡)等地均有暴发[26][31]。新加坡、日本、韩国亦有周期性流行,且发病率呈上升趋势[17][31]。

欧美地区传统以 CV-A16 为主要病原,2013 年起 CV-A6 在欧洲多国引发大规模非典型手足口病,临床表现以大疱性皮疹和脱甲为特点[20]。

3.5 病原谱演变

中国手足口病病原谱在 2013 年发生重要变化:在此之前 EV-A71 和 CV-A16 占主导;2013 年后 CV-A6 逐渐取代两者成为主要病原体之一,CV-A10 占比也逐步上升[12][13]。这一变化带来了三方面影响:

1. CV-A6/CV-A10 感染临床表现更不典型(皮疹更广泛、出现大疱、愈后脱甲);
2. 现有 EV-A71 单价疫苗对 CV-A6/CV-A10 感染无保护作用;
3. 重症构成比下降(因为 EV-A71 是重症主要病原),但病例总数仍高。

四、发病机制与病理改变

4.1 发病机制

病毒经口或呼吸道进入人体后,首先在咽部、扁桃体和小肠 Peyer's 淋巴结的淋巴组织内大量复制,2-3 天内经病毒血症播散至皮肤、黏膜、神经系统、心肺等靶器官[1][18]。

对神经系统而言,EV-A71 通过 SCARB2 等受体感染中枢神经系统细胞,可在脑干、脊髓前角、齿状核等部位造成炎症反应和神经细胞凋亡。重症病例中,病毒引起的脑干损伤可导致交感神经亢进,大量儿茶酚胺释放,引发全身血管收缩、肺静脉压骤升和肺毛细血管通透性增加,临床表现为神经源性肺水肿(neurogenic pulmonary edema, NPE)和循环衰竭,是 EV-A71 感染的主要死亡原因[18][32]。

免疫病理方面,重症患者外周血 Treg 细胞明显减少,Th17/Treg 平衡向 Th17 偏移,IL-6、IL-17A、IFN-γ 等细胞因子大量释放,形成细胞因子风暴,进一步加重组织损伤[16]。

4.2 病理改变

死亡病例尸检和病理研究显示[1]:

1. 神经系统:脑干和脊髓上段炎性反应、嗜神经现象、神经细胞凋亡坏死、单核及小胶质细胞结节状增生、血管套形成、脑水肿、小脑扁桃体疝。脑干是 EV-A71 最主要的靶器官,受损部位以延髓腹侧、背侧和网状结构为主,这是 EV-A71 易引起呼吸循环衰竭的解剖学基础。
2. 肺部:肺水肿、肺淤血、肺出血伴少量炎细胞浸润。神经源性肺水肿时肺组织学以肺泡腔内粉红色蛋白液渗出为主,肺毛细血管充血,但缺乏典型炎症细胞浸润。
3. 心脏:心肌纤维断裂和水肿,可有少量炎细胞浸润。
4. 其他:胃肠道和肠系膜淋巴结淋巴细胞变性坏死;肾脏、肾上腺、脾脏和肝脏严重变性坏死;坏死性肠炎等。

五、临床表现

5.1 潜伏期

多为 2-10 天,平均 3-5 天[1]。

5.2 临床分期

国家卫健委《手足口病诊疗指南(2018 年版)》将病程分为 5 期[1]:

第 1 期(出疹期):发热,手、足、口、臀等部位出疹,可伴咳嗽、流涕、食欲不振。部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎,个别可无皮疹。多数病例在此期痊愈。

第 2 期(神经系统受累期):多发生于病程 1-5 天,表现为精神差、嗜睡、头痛、呕吐、易惊、肢体抖动、急性弛缓性麻痹、惊厥等;脑脊液检查呈病毒性脑膜炎改变;头颅 MRI 可见脑干、脊髓损害。

第 3 期(心肺功能衰竭前期):多发生于病程 5 天内。表现为呼吸和心率增快、出冷汗、肢端凉、皮肤花纹、血压升高、血糖升高、外周血白细胞升高。此期识别困难但意义重大,及时处置可避免进入第 4 期。

第 4 期(心肺功能衰竭期):多在 24 小时内由第 3 期进展而来,表现为呼吸困难、呼吸节律不整、发绀、咳粉红色泡沫痰、肺部啰音,心率明显增快或减慢、血压异常、严重低氧血症、代谢性酸中毒。此期病死率极高。

第 5 期(恢复期):体温逐渐正常,神经系统症状和体征逐渐恢复,少部分遗留神经源性肺水肿后遗症或神经发育迟滞。

5.3 普通病例表现

1. 发热:多为中低热,少数高热;持续 3-5 天。
2. 口腔病变:口腔内(硬腭、颊黏膜、舌、齿龈)出现粟米样斑丘疹或水疱,破溃后形成小溃疡,疼痛明显,致患儿流涎、拒食。
3. 皮疹:手心、足心、臀部、膝盖出现斑丘疹、丘疹或小水疱,疱壁厚、疱液少,周围有红晕;皮疹数目从数个至数十个不等。
4. 其他:咳嗽、流涕、食欲不振、乏力。

5.4 非典型表现(CV-A6 为主)

CV-A6 感染所致非典型手足口病近年增多,特点为[20][33]:

1. 皮疹分布更广泛,可累及口周、躯干、四肢、肛周,与传统手、足、口腔三联征不同;
2. 出现大疱性皮疹、湿疹样或紫癜样损害;
3. 全身症状相对轻,但局部损害重;
4. 病程 2-8 周后可出现甲剥离(onychomadesis)或 Beau's 线,多由 CVA6 直接损伤甲母质引起[33][34]。

中国苏州一项对 68 例 CV-A6 引起的非典型手足口病患儿的回顾性分析显示,61 例完成随访者中 68.9% 在发病后 2-3 周出现甲剥离[33]。另有个案报告在 5 岁以下幼儿中表现为"口周、手背及脚背脱屑"的延迟表现,需与猩红热、葡萄球菌烫伤样皮肤综合征鉴别。

5.5 重症早期识别征象

具有以下特征者提示可能进展为重症,需密切观察或转上级医院[1]:

1. 持续高热(>39°C)超过 3 天;
2. 神经系统表现:精神差、嗜睡、头痛、呕吐、易惊、肢体抖动、惊厥、急性弛缓性麻痹;
3. 呼吸异常:呼吸增快、减慢或节律不整;
4. 循环异常:出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹、血压升高、心率显著增快;
5. 外周血白细胞计数明显升高(>15×10⁹/L);
6. 血糖升高(>8.3 mmol/L);
7. 年龄 < 3 岁,尤其 < 1 岁;
8. EV-A71 核酸检测阳性。

六、实验室检查

6.1 一般检查

1. 血常规:白细胞计数多正常或轻度升高,重症者明显升高伴核左移;部分病例淋巴细胞比例升高。
2. 血糖:重症早期可出现应激性高血糖。
3. 肝肾功能、心肌酶谱:重症可出现 ALT/AST 升高、CK-MB 升高、肌钙蛋白阳性。
4. C 反应蛋白(CRP):多正常或轻度升高,细菌感染鉴别时可参考;2008 版国家卫健委诊疗指南明确指出 HFMD 普通病例 CRP 一般不升高[10]。

6.2 病原学检查

1. 病毒分离培养:传统金标准,取咽拭子、肛拭子、疱疹液或粪便接种于人胚肺二倍体细胞或 Vero 细胞,5-8 天观察细胞病变(CPE),但耗时较长。
2. RT-PCR / 实时荧光定量 RT-PCR:临床最常用的快速诊断方法,可检测 EV 通用引物并分型 EV-A71、CV-A16、CV-A6、CV-A10 等,是目前我国 CDC 监测网络和医院的主要方法[1][11]。
3. 宏基因组测序(mNGS):在疑难、混合感染和血清型变异时具有优势。
4. 血清学:中和试验为抗体检测金标准;IgM 抗体检测有助于早期诊断但灵敏度有限。

6.3 影像与电生理

1. 胸部 X 线/CT:心肺衰竭期可出现肺水肿、肺炎、肺出血表现。
2. 头颅 MRI:神经系统受累期可显示脑干、脊髓、小脑齿状核等部位异常信号。
3. 脑电图(EEG):可见弥漫性或局灶性慢波,重症可有痫样放电。
4. 超声心动图:评估心功能不全。

七、诊断与鉴别诊断

7.1 临床诊断

根据国家卫健委指南,临床诊断依据为[1]:

1. 流行病学资料:流行季节、年龄、接触史;
2. 临床表现:发热伴手、足、口、臀部皮疹或疱疹性咽峡炎;
3. 排除其他出疹性疾病。

7.2 确诊病例

临床诊断基础上具备以下任一项:

1. 肠道病毒(CV-A16、EV-A71 或其他可引起手足口病的肠道病毒)特异性核酸检测阳性;
2. 病毒分离培养阳性;
3. 急性期血清相关病毒 IgM 抗体阳性;
4. 恢复期血清中和抗体 4 倍以上升高。

7.3 临床分型

1. 普通型:仅表现为出疹期。
2. 重型:出现神经系统受累(第 2 期)或心肺功能衰竭前期(第 3 期)。
3. 危重型:出现心肺功能衰竭期(第 4 期)。

7.4 鉴别诊断

需与以下疾病鉴别:

1. 疱疹性咽峡炎:仅咽峡部出疹,无手、足皮疹,多由 CV-A 引起。与手足口病同一类病毒导致,但皮疹范围较窄。
2. 水痘:皮疹呈向心性分布,同一时期可见斑疹、丘疹、疱疹、结痂多型,与手足口病同时期同型皮疹明显不同。
3. 麻疹:发热、卡他症状、特征性 Koplik 斑、充血性皮疹,有麻疹接触史。
4. 风疹、幼儿急疹、川崎病:皮疹特征和系统表现各异。川崎病以发热、球结膜充血、口唇皲裂、草莓舌、肢端脱屑、淋巴结肿大为主要表现。
5. 脓疱疮:细菌感染,脓疱为主,多无口腔病变。
6. 其他病毒性脑炎:单纯疱疹病毒、腮腺炎病毒、肠道病毒其他型等,需依靠脑脊液检查和核酸检测鉴别。
7. 药物性皮炎:发病前有用药史,皮疹多为全身性,口腔损害以唇舌为主[1]。

八、治疗

8.1 一般治疗

目前尚无特效抗病毒药物,治疗以对症支持为主[1]:

1. 隔离防护,避免交叉感染;
2. 充分休息,清淡饮食;
3. 维持水电解质平衡:口腔疼痛影响进食者,可静脉补液;
4. 退热:体温 > 38.5°C 或明显不适时给予对乙酰氨基酚或布洛芬;
5. 口腔护理:生理盐水漱口,局部可使用康复新液、开喉剑喷雾等;
6. 皮肤护理:剪短指甲避免抓破皮疹,疱疹破溃可涂莫匹罗星软膏防细菌感染。

8.2 重症治疗

8.2.1 神经系统受累(第 2 期)

1. 降颅压:甘露醇 0.5-1.0 g/kg,4-8 小时一次,必要时联合呋塞米、白蛋白。
2. 镇静止惊:苯巴比妥、地西泮、水合氯醛等;咪达唑仑持续泵入用于顽固性惊厥。
3. 免疫调节:静脉注射免疫球蛋白(IVIG)总量 2 g/kg,分 2-5 天给予,循证支持有限但临床常用。IVIG 被认为能提供广谱中和抗体、调节免疫应答、抑制细胞因子风暴,在重症病例尤其是 EV-A71 脑干脑炎救治中应用广泛。
4. 糖皮质激素:甲泼尼龙 1-2 mg/(kg·d) 短期使用,重症可冲击治疗。激素能减轻脑水肿和炎症反应,但需权衡免疫抑制与肠道病毒复制的关系。

8.2.2 心肺功能衰竭前期(第 3 期)

早期识别和干预是阻断重症进展的关键:

1. 限制液体入量;
2. 监测血压、血糖;
3. 高血压者使用米力农(Milrinone)0.25-0.75 μg/(kg·min) 持续泵入;
4. 必要时加用酚妥拉明或硝普钠控制血压。

8.2.3 心肺功能衰竭期(第 4 期)

1. 机械通气:及时气管插管,PEEP 5-10 cmH₂O;肺水肿明显者可适当提高 PEEP。
2. 循环支持:米力农、多巴胺、多巴酚丁胺、去甲肾上腺素等血管活性药物。米力农(磷酸二酯酶 III 抑制剂)已被 Wang 等 2005 年小样本临床研究证实可降低 EV-A71 肺水肿患儿病死率,改善血流动力学[32]。
3. 液体管理:量出为入,避免过负荷。
4. 血液净化:重症心肺衰竭、严重炎症反应者可考虑 CRRT/ECMO。
5. 亚低温治疗:部分中心用于脑保护。

需注意,目前重症病例的循证治疗证据有限,多为专家共识,治疗仍以支持为主[1][32]。

8.3 抗病毒药物研究

1. 利巴韦林:体外对 EV-A71 有抑制作用,但临床疗效有限,WHO 立场文件未推荐常规使用[35]。
2. 静脉用免疫球蛋白(IVIG):含广谱中和抗体,理论上可中和病毒,临床使用广泛但缺乏高质量随机对照证据。
3. 单克隆抗体:靶向 EV-A71 VP1 的中和抗体(如 D5、MA28-7)已进入临床前或早期临床研究阶段[35]。
4. 小分子抑制剂:针对病毒 2Apro、3Cpro、衣壳、IRES 的化合物研究众多(如 pleconaril、rupintrivir),但尚无获批上市的特效药[35]。

九、预后

9.1 普通病例

绝大多数普通病例预后良好,病程多在 7-10 天内痊愈,少数 CV-A6 感染者可在 2-8 周后出现甲剥离,多在 1-2 月内自然恢复[20][34]。

9.2 重症病例

EV-A71 引起的重症病死率历史上可达 10%-25%,近年随着 EV-A71 疫苗接种和重症救治水平提高已显著下降。中国广西一项 5 年回顾性研究显示,未接种 EV-A71 疫苗的重症病例病死率为 7.24%,接种组为 2.23%,疫苗对重症死亡的预防有效率约为 70.80%[36]。2023 年全国手足口病死亡仅 1 例,整体预后已大幅改善[25]。

重症病例的神经系统后遗症包括:神经源性肺水肿后遗症、神经发育迟滞、运动功能障碍、吞咽困难等,少数病例需要长期康复。

9.3 再感染

不同血清型之间无交叉免疫,患过 CV-A16 后仍可感染 EV-A71 或 CV-A6,因此同一儿童可多次患手足口病[1]。

十、预防

10.1 一般预防措施

1. 手卫生:饭前便后、外出回家后用肥皂或洗手液洗手,是预防本病最重要的措施之一[17]。
2. 环境消毒:玩具、餐具、衣物定期清洗消毒;含氯消毒剂对肠道病毒有效[1]。
3. 隔离:患儿应居家隔离至症状消失后 1 周,避免至幼儿园、人群密集场所。
4. 幼托机构:落实晨午检制度,发现疑似病例及时隔离;疫情高发期加强通风和消毒。
5. 健康教育:向家长普及识别重症早期征象的知识。

10.2 EV-A71 疫苗

10.2.1 疫苗研发与上市

2015 年 12 月,原中国食品药品监督管理总局(CFDA)批准中国医学科学院医学生物学研究所(昆明所)和北京科兴生物制品有限公司(Sinovac)研制的两款 EV-A71 灭活疫苗上市,适用于 6 月龄至 5 岁儿童[14][37]。2016 年后中国 EV-A71 疫苗覆盖 6 月-5 岁儿童,采取两剂次免疫程序(间隔 1 个月)。两款疫苗均使用 C4 亚型毒株作为疫苗株,接种后诱导的中和抗体能交叉保护 B4、B5 等亚型。2023 年台湾地区批准了 MVC 和 ENIMMUNE 公司的 B4 株 EV-A71 灭活疫苗[14]。此外,另有几款 EV-A71 灭活疫苗在不同国家获批或处于临床试验阶段。

10.2.2 疫苗有效性与安全性

2025 年 Imperial College London、复旦大学和中国 CDC 联合系统综述纳入 14 项研究[14]:

1. III 期 RCT 效力:接种 2 剂后 1 年,对 EV-A71 相关手足口病的保护效力为 90.0%-97.9%,汇总估计 95.6%(95%CI: 92.1%-97.5%)。
2. 持久性:接种 26 个月后保护效力仍达 94.7%-94.8%。
3. 上市后保护效果(VE):5 项病例对照研究的 2 剂 VE 为 84.3%(95%CI: 75.2%-90.0%),对重症和死亡的保护效果更高。
4. 年龄差异:大龄儿童效果(85.3%)优于小龄儿童(79.8%)。

中国大陆 EV-A71 疫苗为非免疫规划疫苗,需自愿、自费接种。截至 2021 年底,全国 6 月龄-5 岁儿童累计接种率约 25%-32%,东部和发达地区接种率较高,西部偏低[14][22]。

10.2.3 疫苗的局限性

1. 型别特异性:仅对 EV-A71 有效,对 CV-A16、CV-A6、CV-A10 无保护[14]。
2. 非免疫规划:接种率受地区经济、家长认知、是否纳入免疫规划等影响。
3. 覆盖年龄限制:6 月龄以下婴儿不能获益(母传抗体已基本消失但尚未到接种起始月龄)。

10.3 多价疫苗研发

为应对 CV-A6、CV-A10 等病原占比上升的趋势,多价疫苗是未来重要方向[14][17]:

1. EV-A71 + CV-A16 二价疫苗:已完成临床前研究,显示良好免疫原性。
2. EV-A71 + CV-A16 + CV-A6 多价疫苗:已进入临床研究阶段。
3. 新型佐剂、VLP、mRNA 平台:为下一代手足口病疫苗提供新思路。

十一、中国监测体系与防控策略

中国疾病预防控制中心 2008 年起建立全国手足口病监测网络,覆盖 31 个省份和新疆生产建设兵团,包括病例报告、病原学监测、暴发疫情调查和专题研究。监测要求[1]:

1. 病例报告:各级各类医疗机构发现手足口病病例(含临床诊断和确诊病例)需在 24 小时内通过《中国疾病预防控制信息系统》报告。
2. 病原学监测:各省(自治区、直辖市)每月采集一定数量的咽拭子、肛拭子或疱疹液标本进行核酸检测和病毒分离。
3. 重症和死亡病例调查:所有重症和死亡病例需由县级及以上疾控机构开展流行病学调查。
4. 暴发疫情处置:1 周内同一幼托机构或自然村出现 ≥ 10 例,或同一班级出现 ≥ 3 例,即按暴发疫情处置。

地方层面,多个省份建立了基于气象因素的 HFMD 预测预警模型,提前 1-2 周预测发病高峰[22]。在幼托机构,疫情期间可采取"关班不停园"的精准控制措施,避免过度关闭导致的社会成本。

十二、待解决的问题

1. 病原谱持续演变:CV-A6/CV-A10 已成为主要病原体,但尚无针对性疫苗,临床表现的不典型性也给临床诊断和疫情处置带来挑战。
2. 多价疫苗尚未获批:EV-A71 单价疫苗对 30%-50% 的手足口病病例无保护作用,多价疫苗从研发到上市仍需数年。
3. EV-A71 致病机制尚未完全阐明:为何同一血清型在不同患儿中表现差异巨大(从无症状到致死性脑干脑炎),遗传背景、免疫状态与重症发生的关系仍待深入研究[16]。
4. 重症救治循证依据不足:IVIG、糖皮质激素、米力农等在重症治疗中的应用多为经验性,缺乏高质量随机对照研究[32]。
5. 特异性抗病毒药物缺乏:50 余年来尚无针对 EV-A71 的特效抗病毒药物获批,研发主要受病毒血清型多、易变异、临床试验设计困难等因素制约[35]。
6. 疫苗接种率与公平性:EV-A71 疫苗作为非免疫规划疫苗,在欠发达地区和基层接种率不足;多价疫苗上市后如纳入免疫规划将惠及更广泛人群。
7. 隐性感染和长期带毒者管理:隐性感染者比例高、粪便排毒时间长,给传染源管理带来挑战。
8. 气候变化的影响:全球变暖和极端天气可能改变手足口病的流行季节和地理分布,需要加强哨点监测和预测模型研究[22]。

十三、未来展望

未来 5-10 年,手足口病的防控有望在以下方面取得突破:

1. 多价疫苗上市与免疫规划纳入:EV-A71 + CV-A16 + CV-A6(+CV-A10)多价疫苗若完成 III 期临床试验并获批,将显著降低疾病总负担;若纳入国家免疫规划,覆盖率有望大幅提升。
2. 精准重症预警:基于病毒载量、细胞因子谱(如 IL-6、IL-17A、IFN-γ)、Treg/Th17 比例、SCARB2 表达多态性等生物标志物,有望建立重症早期预测模型[16]。
3. 新型抗病毒药物:蛋白酶抑制剂(2Apro、3Cpro)、衣壳抑制剂、RNA 依赖性 RNA 聚合酶抑制剂等已进入临床前或早期临床研究,未来可能成为重症救治的辅助手段[35]。
4. mRNA 疫苗平台:mRNA 技术在 COVID-19 中的成功应用,为多价、灵活设计的手足口病疫苗开发提供新路径。
5. 智慧化监测预警:利用实时 PCR 数据、医院电子病历、气象数据等构建时空预测模型,可实现疫情早期预警和精准干预[22]。
6. 成人和特殊人群关注:CV-A6 引起的成人病例、家庭内传播和托幼机构暴发日益受到关注,未来需建立覆盖全人群的监测网络。

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