【指南解读】2026-09-21《免疫缺陷人群难治性/耐药性巨细胞病毒感染诊治策略中国专家共识（2025年版）》解读

一、指南发布背景

发布机构：中华医学会血液学分会、中华医学会器官移植分会、中国临床肿瘤学会白血病专家委员会、广东省医学会呼吸病学分会、广东省基层医药学会免疫缺陷专委会——五大学/协会联合牵头。

发布时间：2025 年（与既往按单病种、按单学科发布的 CMV 共识不同，本次以"难治性/耐药性"这一临床共性难题为切入口）。

方法学：基于国内外循证医学证据，采用 2009 版牛津大学循证医学证据分级与推荐意见强度分级（推荐强度 A/B/C/D；证据等级 1a/1b/2a/2b/2c/3a/3b/4/5）。

解决的核心问题：

1. 我国免疫缺陷人群（实体器官移植 SOT、异基因造血干细胞移植 allo-HSCT、HIV/AIDS、长期糖皮质激素/免疫抑制剂使用者等）数量迅速增多，CMV 感染的发生率远高于正常人群；
2. 一线抗 CMV 药物（更昔洛韦/缬更昔洛韦/膦甲酸钠）长期、反复使用后，难治性和耐药性 CMV 感染逐渐增多，患者死亡率显著上升；
3. 既往缺乏针对免疫缺陷人群难治性/耐药性 CMV 感染的标准化诊疗体系，五大学/协会共同填补这一空白。

临床定位：本共识不替代 SOT/HSCT/HIV 等单病种指南，而是聚焦于"一线治疗失败后怎么办"这一临床痛点，与 2023 版中国肾移植 CMV 指南、2022 版中国 allo-HSCT CMV 共识、2024 版中国艾滋病合并 CMV 病共识形成互补。

二、关键流行病学数字（支撑本共识的临床紧迫性）

• 全球成人 CMV IgG 血清流行率约 80%——大多数为潜伏感染，平时无症状，免疫抑制状态下再激活致病[1]。
• 先天性 CMV（cCMV）总体出生患病率 0.67%；低收入/中等收入国家（LMIC）1.42%（95% CI 0.97%-2.08%）显著高于高收入国家（HIC）0.48%（95% CI 0.40%-0.57%），约为 3 倍差异；估算全球每年新增 cCMV 病例数十万例[2]。
• 美国估算：cCMV 每年 12 000–20 000 例新生儿；约 600–1 400（50%–70%）有症状者会出现神经系统后遗症；约 10 000–18 000（90%）无症状者中，迟发性感音神经性耳聋（SNHL）发生率 8%–12%[3]。
• 实体器官移植（SOT）后 CMV 病发生率：高危（D+/R-）肾移植受者未预防时可达 30%–70%；D+/R- 接受 100 d 缬更昔洛韦预防，第 12 个月时 CMV 载量低于定量限的比例约 48.5%–48.8%（两组相当），延长至 200 d 可使 CMV 病发生率从 36.8% 降至 16.1%[4]。
• 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后 CMV 再激活：累积发生率 30%–70%，高危患者（单倍型/非亲缘/急性 GVHD 等）可达 80%；HSCT 后 CMV 特异性 CD8⁺ T 细胞 < 925 个/10⁶ PBMC 时，再激活风险显著升高[5]。
• AIDS/HIV 患者：CMV 视网膜炎多见于 CD4⁺ T 细胞 < 50 个/μL；ART 时代发病率显著下降，但仍是 HIV 晚期及合并严重机会性感染、长期糖皮质激素延迟 ART 者的高负担疾病[6]。

三、关键推荐意见（按章节）

本共识按 6 个核心问题逐条给出推荐意见（节选关键条目）：

（一）问题 1-2：免疫缺陷人群 CMV 感染的预防

推荐意见 3-4（HSCT 预防）：

• 对于 allo-HSCT 患者，CMV 激活预防应从移植后 28 d 内启动，国际指南一般持续至移植后 100 d；对于高危人群（急慢性 GVHD 等）可延长或重启预防[5]。
• 对于 CMV-IgG 阴性患者，优先选用 CMV 血清学阴性或去白细胞的血制品；
• 来特莫韦（letermovir）一级预防可使难治性/耐药性 CMV 感染风险降低 85%（国外单中心回顾性研究证据）[5]。

推荐意见 5-6（SOT 预防）：

• D+/R- SOT 患者，预防治疗最常用更昔洛韦和缬更昔洛韦。一项 RCT 显示，缬更昔洛韦或更昔洛韦预防性给药 100 d，两组第 12 个月 CMV 载量低于定量水平的比例相当（48.5% 对 48.8%），安全性相似[5]。
• 改进版数据：Improved Protection Against CMV in Transplantation 研究显示，200 d 预防较 100 d 在 D+/R- 肾移植受者中 CMV 病发生率从 36.8% 降至 16.1%[4]。

（二）问题 3-4：CMV 病的分级诊断

共识采用"确诊、临床诊断、拟诊"三级体系：

注：CMV 肺炎"拟诊"成立需结合宿主免疫状态、其他病原、CMV 病毒载量及临床综合判断；2024 版 Transplant Associated Virus Infections Forum（TAVIF）国际共识亦采用类似分级[7]。

（三）问题 5：抢先治疗（或一线治疗）的启动阈值

推荐意见 9：对于 HIV 感染者/AIDS 患者合并严重机会性感染（包括隐球菌性脑膜炎、结核性脑膜炎）或长期应用糖皮质激素而延迟启动 ART 者，发生高病毒载量 CMV 血症时（CMV DNA ≥ 1×10⁴ 拷贝/ml），可考虑进行抗 CMV 治疗（推荐强度 C，证据等级 4）[5]。

一线药物选择：

• 更昔洛韦（ganciclovir） 和 膦甲酸钠（foscarnet） 均为一线，后者适用于血细胞减少者；
• 缬更昔洛韦（valganciclovir） 也可考虑一线（治疗有效率 56.0%–91.4%），但不适合口服吸收困难者[5]。

停药时机：连续 2 次（每周 2 次）CMV-DNA 阴性或低于抢先治疗阈值可停药，2 次检测间隔 3–4 d[5]。

（四）问题 6：难治性/耐药性 CMV 感染的管理（本共识核心新增）

推荐意见 16：临床上怀疑 CMV 病患者出现抗病毒耐药时，应通过实验室检测确认，通常使用表型和基因型耐药检测（推荐强度 A，证据等级 1b）[5]。

推荐意见 17：CMV 感染一线治疗药物耐药后，可首选马立巴韦（maribavir）进行治疗（推荐强度 A，证据等级 1a）——这是 2025 版共识最重要的新增推荐，反映了 2021 年起马立巴韦陆续在 FDA/EMA/NMPA 获批的临床实践进展[5][8]。

推荐意见 18：耐药性 CMV 感染或 CMV 病，可根据基因型耐药检测结果选择膦甲酸钠、西多福韦等药物（推荐强度 B，证据等级 2c）[5]。

推荐意见 19：CMV-CTL（CMV 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞）也可考虑用于耐药性 CMV 感染或 CMV 病（推荐强度 C，证据等级 4）。我国不同中心研究总体病毒清除率 67.5%–89.7%；allo-HSCT 患者需排除活动性 GVHD 方可使用[5]。

表 1. 不同基因型耐药性 CMV 感染的药物选择（推荐意见 17/18 配套表）[5]

四、与上一版/同类指南的变化与亮点

1. 首次系统建立"难治性/耐药性 CMV 感染"标准化诊疗体系

既往中国 CMV 相关共识多按人群/学科切分（HSCT 共识、SOT 共识、AIDS 共识），但对"一线治疗失败后怎么办"无统一规范。本共识以临床问题为驱动，跨 5 大学/协会组织器官移植、血液、感染、呼吸与危重症、重症、风湿免疫专家协同制定，首次以"难治性/耐药性"为专题形成系统化推荐[5]。

2. 把"马立巴韦"推至耐药后一线（推荐强度 A）

这是本次指南最大的临床突破。2021 年前，国内仅有更昔洛韦/缬更昔洛韦/膦甲酸钠/西多福韦 4 种抗 CMV 药物可选，耐药后选择有限。马立巴韦（UL97/UL54 双靶点，UL56 末端酶抑制剂）以 A 级证据被写入耐药后一线，是国际移植学会（The Transplantation Society）2025 年第四版国际共识[4]、ASTCT 2025 第 11 版 HCT 共识[8] 一致推荐的更新方向。

3. 明确"基因型 + 表型联合耐药检测"的强制性

本共识将基因型/表型耐药检测从"可考虑"提升为"怀疑耐药时即应做"，并据此给出4 套分层药物选择表——这是把精准医疗思维落地到耐药 CMV 管理的标志性举措。

4. 来特莫韦（letermovir）预防延长与适用人群扩展

国际指南已将来特莫韦一级预防从 100 d 拓展至部分高危 HSCT 患者 200 d[8]，2025 版中国共识与该方向一致；并首次明确"来特莫韦可使难治性/耐药性 CMV 感染风险降低 85%"这一关键数据。

5. CMV-CTL 过继免疫治疗的正式纳入

虽然证据级别仅为 C/4（基于小样本研究和我国多中心回顾性数据，总体清除率 67.5%–89.7%），但首次把 CMV-CTL 写入国家级专家共识的耐药后备选方案，为过继细胞免疫治疗在国内规范化应用奠定基础[5]。

6. 2024 年国际共识定义的同步接轨

本共识对 CMV 感染、CMV 病毒血症、CMV 综合征、CMV 终末器官疾病、难治性 CMV 感染的定义与 2024 年 TAVIF 国际共识保持一致[7]，便于国内外学术对话。

五、临床实践要点

1. 抢先治疗启动阈值要个体化，不能照搬欧美数据

• HSCT：1 周内连续 2 次 CMV-DNA 阳性或单次高拷贝（>1×10³ IU/ml，中心阈值可调）即启动；
• SOT：高危 D+/R- 多用"普遍预防"，低危多用"抢先治疗"；
• AIDS 合并严重 OI/延迟 ART：CMV DNA ≥ 1×10⁴ 拷贝/ml 是触发抗 CMV 治疗的参考阈值[5]。

2. 抗病毒药物选择需结合三大变量

• 血细胞减少者优先：膦甲酸钠（避免更昔洛韦骨髓抑制）；
• 肾功能不全者：更昔洛韦相对安全（但需监测血象）；
• 耐药后首选马立巴韦（A 级证据）；耐药基因型已知时按表 1 分层选择。

3. 耐药检测时机——"临床怀疑"即应送检

不应等到多种一线药物全部失败再考虑耐药；以下信号应立即送检：

• 持续治疗 ≥ 2 周 CMV-DNA 不降或反升；
• 病毒载量短期反弹（排除依从性后）；
• 合并高病毒载量（>1×10⁵ IU/ml）持续 > 4 周；
• 多线药物暴露史[5][7]。

4. CMV-CTL 需"排除活动性 GVHD + 评估供受者匹配"双确认

尤其 allo-HSCT 患者，活动性 GVHD 时输注 CMV-CTL 可能加重 GVHD；第三方 CMV-CTL 与供者来源疗效相似[5]。

5. 移植受者的 mTOR 抑制剂与 CMV 风险

国际 2025 版共识指出，mTOR 抑制剂（如西罗莫司）使用与 CMV 风险降低相关，可作为高危患者预防策略的辅助考虑[4]。

6. 常见误区

• ❌ "CMV IgG 阳性就不用监测"——IgG 阳性仅说明既往感染，免疫缺陷者病毒再激活可终生发生，必须按方案定期 qPCR 监测；
• ❌ "更昔洛韦用到 PCR 转阴即停"——需"连续 2 次阴性 + 间隔 ≥ 3–4 d + 免疫重建良好"才考虑停药；
• ❌ "耐药=换膦甲酸钠即可"——UL54 突变型可同时对更昔洛韦+膦甲酸钠耐药，需先做基因型检测再选药；
• ❌ "CMV 综合征不算 CMV 病"——本共识明确 CMV 综合征是 CMV 病的一种临床诊断类型，应纳入治疗决策。

六、参考文献

[1] Kaye KM. 巨细胞病毒感染[M]//默沙东诊疗手册（专业版）. Kenilworth: Merck & Co., Inc., 2026-01.

[2] Ssentongo P, Hehn JL, Garrison K, et al. Congenital cytomegalovirus infection burden and epidemiologic risk factors in young infants: an integrative review[J]. JAMA Network Open, 2021, 4(8): e2120736. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.20736.

[3] Lanzieri TM, Dollard SC, Bialek SR, et al. Systematic review of the birth prevalence of congenital cytomegalovirus infection in developing countries[J]. International Journal of Infectious Diseases, 2014, 22: 44–48. DOI: 10.1016/j.ijid.2013.12.010.

[4] The Transplantation Society International CMV Consensus Group. The fourth international consensus guidelines on the management of cytomegalovirus in solid organ transplantation[J]. Transplantation, 2025, 109(7): 1066–1110. DOI: 10.1097/TP.0000000000005374.

[5] 中华医学会血液学分会, 中华医学会器官移植分会, 中国临床肿瘤学会白血病专家委员会, 等. 免疫缺陷人群难治性/耐药性巨细胞病毒感染诊治策略中国专家共识（2025年版）[J]. 中华医学杂志, 2025. （PMC ID: 12268285）

[6] 中华医学会感染病学分会艾滋病与肝炎学组. 艾滋病合并巨细胞病毒病诊疗专家共识（2024年版）[J]. 中华传染病杂志, 2024, 42(3): 129–140. DOI: 10.3760/cma.j.cn311365-20240205-00031.

[7] Piki A, Westman G, Caliendo A, et al. Consensus definitions of cytomegalovirus (CMV) infection and disease in transplant patients including resistant and refractory CMV for use in clinical trials: 2024 update from the Transplant Associated Virus Infections Forum[J]. Clinical Infectious Diseases, 2024, 79(3): 787–794. DOI: 10.1093/cid/ciae321.

[8] Khawaja F, Zamora D, Yong MK, et al. American Society for Transplantation and Cellular Therapy Series #11: updated cytomegalovirus guidelines in hematopoietic cell transplant and cellular therapy recipients[J]. Transplantation and Cellular Therapy, 2025, 31(10): 727–741. DOI: 10.1016/j.jtct.2025.06.011.

[9] 中华医学会器官移植学分会, 中国医师协会器官移植医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植学分会, 等. 中国肾移植受者巨细胞病毒感染临床诊疗指南（2023版）[J]. 器官移植, 2024, 15(3): 303–322. DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2024.03.001.

[10] 中华医学会血液学分会干细胞应用学组. 异基因造血干细胞移植患者巨细胞病毒感染管理中国专家共识（2022年版）[J]. 中华血液学杂志, 2022, 43(8): 617–623.

[11] Schleiss MR, Blázquez-Gamero D. Universal newborn screening for congenital cytomegalovirus infection[J]. The Lancet Child & Adolescent Health, 2025, 9(1): 57–70. DOI: 10.1016/S2352-4642(24)00237-2.

[12] Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM, et al. The third international consensus guidelines on the management of cytomegalovirus in solid organ transplantation[J]. Transplantation, 2018, 102(6): 900–931. DOI: 10.1097/TP.0000000000002191.