肝性脑病：从发病机制到诊疗管理 —— 全面解读

数据截止 2026 年 6 月。综合中华医学会肝病学分会《肝硬化肝性脑病诊疗指南（2024 年版）》、EASL 2022 临床实践指南、Cochrane 系统评价及相关高质量 RCT 研究。 资料引文全部附在文末。

引子：一个古老而严峻的临床挑战

肝性脑病（hepatic encephalopathy, HE）是肝硬化失代偿期最常见、最严重的神经精神并发症之一。据流行病学统计，超过 40% 的肝硬化患者会发展为 HE，而每年新发 HE 的风险约为 20%[1-3]。一旦出现显性 HE（overt HE, OHE），患者的 1 年生存率仅约 42%，3 年生存率跌至 23%[4]。

HE 并非一个"新病"。早在公元 1 世纪，罗马医学家凯尔苏斯便描述了肝病与神经精神异常之间的关联；1761 年，意大利病理学家莫尔加尼报告了肝病进展中出现的意识障碍。然而直到 20 世纪 50 年代，谢拉·夏洛克教授等学者才系统阐明了氨中毒和门体分流在 HE 发病中的核心作用[5]。1950 年代以来，West-Haven 分级、乳果糖、利福昔明等里程碑式的发现相继问世，HE 的诊疗逐步形成了从分级诊断到阶梯治疗的成熟体系。

2024 年，中华医学会肝病学分会发布了《肝硬化肝性脑病诊疗指南（2024 年版）》，在 2018 版基础上整合了近年的高质量循证证据，进一步规范了 HE 的筛查、诊断与治疗策略[1]。本文以此指南为纲领，结合 EASL 2022 年临床实践指南及最新 Meta 分析，对 HE 的发病机制、诊断分级、药物治疗、预防策略及前沿进展进行系统梳理。

一、发病机制：氨中毒为核心的多因素网络

HE 的发病机制尚未完全阐明，目前公认以氨中毒学说为核心，同时涉及炎症反应、肠道菌群失调、神经递质异常等多重因素共同作用。

1.1 氨中毒学说

氨是 HE 发病机制中最关键的神经毒素。正常情况下，肠道细菌分解蛋白质和谷氨酰胺产生的氨，经门静脉进入肝脏，通过尿素循环转化为尿素并排出体外。肝硬化患者由于肝功能严重减退，尿素合成能力下降，同时门体分流（自发或人工形成的门静脉与体循环之间的异常吻合血管）使富含氨的血液绕过肝脏直接进入体循环，导致血氨显著升高[1,6]。

高浓度氨通过血脑屏障后，在星形胶质细胞内与谷氨酸结合生成谷氨酰胺，引起星形胶质细胞肿胀——这是 HE 特征性的病理改变（阿尔茨海默病 II 型星形胶质细胞）。此外，氨还通过以下机制加重神经毒性：抑制线粒体功能、干扰三羧酸循环、增加谷氨酸介导的兴奋性毒性、促进氧化应激和神经炎症[3,7]。

1.2 炎症反应与肠道菌群

近年来，肠道菌群失调在 HE 发病中的角色受到广泛关注。肝硬化患者肠道微生态失衡——产脲酶菌（如产碱杆菌、肠杆菌、紫单胞菌）过度增殖，而有益菌减少，导致肠道产氨增加、肠黏膜屏障受损、细菌易位和内毒素入血，继而激活全身性炎症反应，进一步加重血脑屏障通透性和脑组织水肿[8,9]。

EASL 2022 指南强调，系统性炎症与氨具有协同致病作用：单纯高氨血症并不足以解释 HE 的全部临床表现，炎症因子的加入显著增强了氨的神经毒性效应[6]。

1.3 其他假说

除氨中毒和炎症机制外，HE 发病还涉及以下理论：假性神经递质学说（芳香族氨基酸增多、支链氨基酸减少，导致去甲肾上腺素、多巴胺等真性递质合成受阻）；γ-氨基丁酸/苯二氮䓬受体学说（抑制性神经递质活性增强）；锰沉积学说（锰在基底节区沉积，引起帕金森样症状）等[1,3]。

二、分类与分级：从 West-Haven 到 SONIC

HE 的分类经历了从临床经验到标准化分级的演变。目前国际通用的分级体系主要有两种。

2.1 按病因分类（A/B/C 型）

• A 型：急性肝衰竭相关的 HE
• B 型：门-体分流相关（无实质性肝病）
• C 型：肝硬化相关（最常见，本指南重点）

2.2 West-Haven 分级（最广泛应用）

将 HE 的严重程度从 0 级到 4 级分为五个等级[1]：

2.3 SONIC 分级（2011 年国际推荐）

2011 年国际肝性脑病和氮代谢学会提出了 SONIC 标准，将 HE 简化为两大类[10]：

• 隐性肝性脑病（covert HE, CHE）：包括 West-Haven 0～1 级，无临床可识别的症状体征，但可通过神经心理学检测发现异常
• 显性肝性脑病（overt HE, OHE）：West-Haven 2～4 级及 1 级中可引出扑翼样震颤者

SONIC 分级的临床意义在于：CHE 并非"轻微"——它与无 HE 的肝硬化患者相比，病死率显著升高，且未来发展为 OHE 的风险极大增加。及时发现 CHE 并及早干预，是改善预后的关键。

三、临床表现：认知功能进行性恶化的四个阶段

HE 的临床表现是一个从极轻微认知功能下降到深度昏迷的连续谱。

早期（CHE/West-Haven 0～1 级）：患者仅表现为注意力不集中、计算力下降、睡眠节律紊乱（白天嗜睡、夜间亢奋），有时伴情绪不稳定、易激惹。患者本人和家属常不以为意，但通过神经心理学测试（数字连接试验-A、数字符号试验）可明确诊断[1,10]。

中晚期（OHE/West-Haven 2～4 级）：随着病情进展，患者出现定向力障碍（时间→地点→人物）、行为异常（兴奋躁动或淡漠退缩）、言语含糊不清；扑翼样震颤作为典型的神经体征，在双上肢伸展、腕关节背屈时最明显。逐渐进展至昏睡、木僵，最终昏迷[3,11]。

特殊体征：肝臭——患者呼出的气体有发霉甜味，是含硫氨基酸代谢障碍的标志。约 30% 的 HE 患者可出现锥体束征或锥体外系症状（肌强直、不自主运动）。

四、诊断：排除性诊断与系统性评估

HE 的诊断是典型排除性诊断——在明确肝硬化或门体分流存在的前提下，排除其他原因所致的神经精神异常，结合血氨水平、神经心理测试和诱因评估做出综合判断[1,6]。

4.1 诊断流程

1. 确认肝病基础：病史、肝功能、Child-Pugh 分级 / MELD 评分
2. 评估意识状态：West-Haven 分级或 SONIC 分级
3. 血氨检测：空腹静脉血氨值 > 正常上限提示 HE，但正常值不能排除诊断
4. 排除鉴别诊断：颅内出血（CT/MRI）、Wernicke 脑病、低血糖、电解质紊乱、中枢神经系统感染、药物过量（镇静剂/苯二氮䓬类）
5. 寻找诱因：消化道出血、感染（尤其自发性细菌性腹膜炎）、便秘、高蛋白饮食、电解质紊乱（低钾、碱中毒）、不遵医嘱用药、TIPS 术后等

4.2 CHE 的筛查

中国指南推荐以 HE 心理学评分（PHES）中的数字连接试验-A（NCT-A）和数字符号试验（DST）均阳性作为 CHE 的诊断依据[1]。两项试验均需参考年龄和教育程度校正的正常值。

4.3 辅助检查

• 脑电图：典型改变为三相波（1～2 级）和慢 delta 波（3～4 级），但特异性有限
• 影像学：CT/MRI 主要用于排除颅内病变，MRI 可见基底节区 T1 加权像高信号（锰沉积）
• 诱发电位：视觉或脑干听觉诱发电位异常

五、治疗：诱因处理 + 降氨药物阶梯

HE 的治疗以消除诱因和降低血氨为两大基石。2024 年中国指南和 EASL 2022 指南的推荐高度一致。

5.1 消除诱因（首要措施）

找到并处理诱发因素是治疗 HE 的第一步，也是最关键的一步。

• 上消化道出血：尽快止血 + 清除肠道积血（乳果糖灌肠或甘露醇鼻饲导泻）
• 感染/自发性细菌性腹膜炎：经验性抗感染治疗
• 电解质紊乱：纠正低钾、碱中毒；停用或调整利尿剂
• 便秘：通便治疗
• 高蛋白摄入：短期限制，但不建议长期禁蛋白（维持营养更重要）

5.2 降氨药物

一线：乳果糖（Lactulose）

乳果糖是不被肠道吸收的人工合成二糖，通过以下多重机制降低血氨[1,3]：

• 改变肠道 pH（酸化），使 NH₃ 转化为 NH₄⁺（不易被吸收的离子形式）
• 渗透性导泻作用，加速肠道含氮废物的排出
• 抑制产脲酶细菌的活性，减少氨生成

用法用量： - 急性期：15～30 mL/次，每 2 小时口服，至排便后改为维持剂量 - 维持期：5～30 mL/次，每日 2～3 次，调节至每日 2～3 次软便为宜 - 昏迷患者可经鼻饲管或保留灌肠给药

注意事项：腹胀、腹泻、腹部绞痛常见；过度腹泻可导致脱水、电解质紊乱，需按"2～3 次软便/日"的 Goal 精细滴定。

二线/联合：利福昔明（Rifaximin）

利福昔明是利福霉素的半合成衍生物，肠道吸收率极低（<0.4%），是一种广谱肠道抗生素，能够有效减少产脲酶细菌的数量，降低肠源性氨和内毒素的生成[1,7]。

关键循证证据：

Bass 等 NEJM 2010 的里程碑 RCT（N=299）证实：利福昔明 550 mg 每日 2 次，维持治疗 6 个月，OHE 复发率降低 58%（安慰剂组 46.8% vs 利福昔明组 22.1%），住院风险降低 50%[12]。

Sharma 等 AJG 2013 的 RCT（N=120）显示：利福昔明联合乳果糖治疗急性 OHE 的完全逆转率显著高于单用乳果糖（76.0% vs 50.8%, P=0.004），住院时间缩短（5.8 vs 8.2 天），死亡率降低（23.8% vs 49.1%, P<0.05）[13]。

Cochrane 系统评价（Zacharias 2023）：纳入了 41 项 RCT 共 4545 名受试者，结果发现利福昔明 + 乳果糖联合治疗相比单用乳果糖可降低死亡风险（RR=0.69, 95%CI 0.55-0.86, NNTB=22）、改善 HE（RR=0.58, 95%CI 0.48-0.71, NNTB=5），但单独利福昔明与单用乳果糖相比无显著差异[7]。

用法用量：550 mg 口服，每日 2 次（用于二级预防）；急性期可联合乳果糖使用。肝肾功能不全患者无需调整剂量，长期使用耐受性良好。

其他治疗

• L-鸟氨酸-L-天冬氨酸（LOLA）：促进尿素循环降氨，可作为辅助治疗
• 支链氨基酸（BCAA）：纠正氨基酸失衡，改善营养状况，可能有辅助作用
• 新霉素/甲硝唑：传统肠道抗生素，因耳肾毒性、神经毒性等不良反应，现已不推荐常规使用
• 锌剂：参与尿素循环的辅助因子，缺乏时补充有益，但 EASL 2022 不推荐常规补充[6]

5.3 肝移植

对于反复发作或持续的顽固性 HE，肝移植是最确切有效的根治手段。EASL 指南建议，首次 OHE 发作后即应将患者转介至移植中心进行评估[6]。对于合并肝性脊髓病的患者，应尽快行肝移植，因为无其他治疗选择。

六、预防与长期管理：从一级预防到二级预防

HE 是可预防、可管理的疾病，尤其在首次发作后的二级预防至关重要。

6.1 一级预防（首次发作）

主要措施包括：积极控制原发肝病（抗病毒、戒酒）、管理门脉高压并发症、维持肠道通畅、避免诱因（尤其注意慎用镇静剂）、指导患者识别早期症状。

对于存在高 HE 风险的 TIPS 术前患者，EASL 2022 建议可考虑预防性使用利福昔明[6]。

6.2 二级预防（复发预防）

首次 OHE 发作后，患者即使临床症状完全缓解，仍存在持续的认知功能损害和极高的复发风险。

• 乳果糖维持治疗：作为一线方案，调节至 2～3 次软便/日
• 利福昔明联合治疗：若 6 个月内出现 ≥2 次 OHE 发作，推荐在乳果糖基础上加用利福昔明 550 mg bid 作为二级预防[1,6]

Cochrane 系统评价证实，联合治疗可显著降低复发风险（RR=0.42, 95%CI 0.31-0.52）和全因死亡率[7]。

6.3 营养管理

过去认为"限制蛋白质"可减少 HE 发作。这是一个已被证伪的错误观点。肝硬化患者普遍存在蛋白质-能量营养不良，限制蛋白质反而加重肝损伤和 HE 风险。当前指南推荐[1,6]：

• 蛋白质摄入：1.2～1.5 g/(kg·d)，以植物蛋白和乳制品蛋白为优
• 能量摄入：35～40 kcal/(kg·d)
• 必要时补充 BCAA

七、TIPS 术后 HE：机制与处理

经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）是治疗门脉高压并发症（食管胃底静脉曲张出血、顽固性腹水）的有效手段，但术后 HE 是其最常见的并发症之一（发生率 30%～50%）[6,14]。

机制：支架使大量门脉血流绕过肝脏直接进入体循环，导致肝窦血流减少（肝缺血损伤）、肠源性氨和毒素直接入脑。此外，肠内谷氨酰胺酶活性升高进一步增加氨生成。

处理策略： 1. 同标准 HE 治疗（乳果糖 ± 利福昔明） 2. 若内科治疗无效（顽固性HE），需行支架直径缩减术，在控制 HE 和防止门脉高压复发之间寻找平衡 3. 预防性：术前高 HE 风险患者可考虑予利福昔明

八、前沿进展与未来方向

8.1 肠道菌群靶向治疗

益生菌、粪菌移植（FMT）已在小型临床试验中展现出改善 CHE 、预防 OHE 的潜力。随机对照试验证实，益生菌联合乳果糖可改善 HE 患者的认知功能和血氨水平[1]。但尚需大规模多中心研究验证。

8.2 谷氨酰胺酶抑制剂

肠道谷氨酰胺酶是肝硬化患者体内氨生成的关键酶。抑制该酶的活性可能成为新的治疗靶点，尤其对于 TIPS 后 HE 和遗传易感性患者[15]。

8.3 新型降氨药物

• 甘油苯基丁酸酯：通过与谷氨酰胺结合形成苯乙酰谷氨酰胺从尿液排出，绕过尿素循环降氨
• AST-120（口服球形吸附碳）：吸附肠道毒素，已有临床试验探索用于 HE 治疗

8.4 影像学早期诊断

功能性磁共振成像（fMRI）、磁共振波谱（MRS）、正电子发射断层扫描（PET）等新技术可早期检测脑部代谢和灌注异常，为 CHE 的诊断提供客观指标[10]。

8.5 药物经济学

利福昔明在国内尚未完全普及，主要瓶颈在于费用。但从长期看，联合用药减少再住院率和住院天数，具有卫生经济学价值。2024 年以来，利福昔明已被纳入部分省市医保目录，临床可及性正在提升。

九、结语

肝性脑病不是一种"不治之症"——规范的筛查、及时的诱因解除、精准的降氨药物治疗，可以显著改善患者的预后和生活质量。从 2018 年到 2024 年，中国 HE 诊疗指南的更新集中反映了三个重要转向：

1. 重视 CHE——肝硬化患者的轻微认知功能下降不是"没事"，而是危险信号，应系统筛查
2. 联合治疗优于单药——乳果糖 + 利福昔明的联合方案在预防复发、降低死亡率和住院天数方面均有明确获益
3. 营养优先于限制——合理的蛋白质-能量营养支持是 HE 管理的基石，而非限制蛋白

同时，我们仍需看到 HE 领域有待解决的临床问题：如何优化 CHE 筛查方案并推广到基层？利福昔明的长期治疗成本和获益如何平衡？肠道菌群调节和新型降氨药物的临床转化尚在路上。

但一个明确的信息是：HE 是可以管理的。对于临床医生而言，识别高危患者、尽早干预、规范二级预防，应是肝硬化患者全病程管理不可或缺的一环。

参考文献

1. 中华医学会肝病学分会. 肝硬化肝性脑病诊疗指南（2024 年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2024, 32(10): 899-918. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20240930-00442.

2. 刘慧敏, 黄缘. EASL 临床实践指南：肝性脑病管理要点解读[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(9): 1997-1998. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.09.010.

3. Tholey D, Nguyen M. 肝性脑病[EB/OL]. 默沙东诊疗手册大众版, 2025-08 [2026-06-23]. https://www.msdmanuals.cn/home/liver-and-gallbladder-disorders/manifestations-of-liver-disease/hepatic-encephalopathy

4. Bustamante J, Rimola A, Ventura PJ, et al. Prognostic significance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis[J]. J Hepatol, 1999, 30(5): 890-895. DOI: 10.1016/s0168-8278(99)80144-5.

5. Sherlock S, Summerskill WH, White LP, et al. Portal-systemic encephalopathy; neurological complications of liver disease[J]. Lancet, 1954, 267(6836): 453-457. DOI: 10.1016/s0140-6736(54)91829-7.

6. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatic encephalopathy[J]. J Hepatol, 2022, 77(3): 807-824. DOI: 10.1016/j.jhep.2022.06.001. https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(22)00346-4/fulltext

7. Zacharias HD, Kamel F, Tan J, et al. Rifaximin for prevention and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2023, 7: CD011585. DOI: 10.1002/14651858.CD011585.pub2. https://www.cochrane.org/zh-hans/evidence/CD011585_rifaximin-prevention-and-treatment-hepatic-encephalopathy-people-cirrhosis

8. Patel VC, Lee S, McPhail MJW, et al. Rifaximin-α reduces gut-derived inflammation and mucin degradation in cirrhosis and encephalopathy: RIFSYS randomised controlled trial[J]. J Hepatol, 2022, 76(2): 332-342. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.09.010.

9. 王峻瑶, 刘玉兰. 肝性脑病研究现状与展望[J]. 临床肝胆病杂志, 2014, 30(3): 193-196. https://www.lcgdbzz.org/news/type1/4573.htm

10. American Association for the Study of Liver Diseases, European Association for the Study of the Liver. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline[J]. Hepatology, 2014, 60(2): 715-735. DOI: 10.1002/hep.27210.

11. 肝性脑病[EB/OL]. 维基百科, 2025-02-26 [2026-06-23]. https://zh.wikipedia.org/zh-hans/%E8%82%9D%E6%80%A7%E8%84%91%E7%97%85

12. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy[J]. N Engl J Med, 2010, 362(12): 1071-1081. DOI: 10.1056/NEJMoa0907893.

13. Sharma BC, Sharma P, Lunia MK, et al. A randomized, double-blind, controlled trial comparing rifaximin plus lactulose with lactulose alone in treatment of overt hepatic encephalopathy[J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108(9): 1458-1463. DOI: 10.1038/ajg.2013.219.

14. Mullen KD. 肝性脑病[J]. 临床肝胆病杂志, 2013, 29(5): 193-196. https://www.lcgdbzz.org/news/type1/3847.htm

15. Romero-Gómez M, Jover M, Del Campo JA, et al. Variations in the promoter region of the glutaminase gene and the development of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a cohort study[J]. Ann Intern Med, 2010, 153(5): 281-288. DOI: 10.7326/0003-4819-153-5-201009070-00002.

本文是综合性肝性脑病科普，覆盖发病机制、分类分级、临床表现、诊断流程、治疗方案、预防策略、TIPS 术后管理和前沿进展。供临床医生和患者家属参考。如有错漏，欢迎指正。