【综合性】2026-07-18 狂犬病详解：病原学、流行病学、临床诊治与防控策略

一、概述与背景

狂犬病（Rabies）是由狂犬病病毒（Rabies virus, RABV）引起的一种急性、进行性、致死性中枢神经系统感染的人兽共患传染病。该病一旦出现临床症状，病死率接近100%，是人类已知致死率最高的感染性疾病之一。然而，狂犬病也是完全可以预防的——通过规范的暴露后处置（Post-exposure Prophylaxis, PEP），包括彻底的伤口冲洗、狂犬病疫苗接种以及必要时使用被动免疫制剂（抗狂犬病免疫球蛋白或单克隆抗体），几乎可以100%避免发病。

狂犬病在全球范围内构成重大公共卫生威胁。据世界卫生组织（WHO）估计，狂犬病每年在全球造成约59 000人死亡，其中95%的病例发生在非洲和亚洲，约50%的病例为15岁以下儿童[1]。犬只（特别是流浪犬）是狂犬病病毒最主要的储存宿主和传播媒介，约99%的人类狂犬病病例是由犬咬伤传播的[1]。2015年，WHO、世界动物卫生组织（WOAH）、联合国粮农组织（FAO）及全球狂犬病控制联盟（GARC）联合发起"Zero by 30"全球战略计划，目标是在2030年前消除犬介导的人类狂犬病死亡[2]。

在中国，狂犬病属于乙类法定报告传染病。经过2006年以来一系列综合防控措施的实施，中国狂犬病发病率从2007年峰值（3 300例）持续16年下降，但2024年出现反弹（167例，较2023年增长36.9%），2025年进一步上升至248例，提示防控成效面临新的挑战[3-4]。

二、病原学/病因学

2.1 病毒分类与结构

狂犬病病毒属于单分子负链RNA病毒目（Mononegavirales）、弹状病毒科（Rhabdoviridae）、狂犬病病毒属（Lyssavirus）。病毒颗粒呈典型的子弹状（bullet-shaped），大小约75 nm × 180 nm，一端钝圆、一端平坦，为有包膜的RNA病毒[5]。

病毒基因组为不分节段的单股负链RNA，长度约12 kb，编码5种结构蛋白： - 核蛋白（N）：与病毒RNA紧密结合形成核糖核蛋白复合体（RNP），是病毒转录和复制的基本单位，也是直接荧光抗体试验（dFA）的主要检测靶点； - 磷蛋白（P）：RNA聚合酶辅助因子； - 基质蛋白（M）：位于包膜内侧，参与病毒组装和出芽； - 糖蛋白（G）：构成包膜表面刺突，是诱导宿主产生病毒中和抗体的主要抗原，也是病毒与宿主细胞受体结合的关键蛋白。G蛋白的抗原位点I和III是中和抗体的主要识别区域[5-6]； - 大聚合酶蛋白（L）：RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp），负责病毒基因组的转录与复制。

2.2 病毒抵抗力

狂犬病病毒对理化因素抵抗力较弱。60 ℃加热5 min或50 ℃加热1 h可灭活病毒；紫外线、日光、酚类消毒剂、甲醛、β-丙内酯以及多种脂溶剂（乙醚、氯仿、丙酮）均可有效灭活。但病毒在4 ℃可存活数周，-70 ℃可存活数年[5]。

2.3 致病机制

狂犬病病毒的致病过程可分为以下几个关键步骤[7]：

1. 病毒接种与局部复制：含有病毒的唾液经咬伤或抓伤侵入机体后，病毒首先在咬伤部位的横纹肌细胞内进行有限复制。
2. 神经侵犯与逆行轴突转运：病毒通过神经肌肉接头处的烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）或其他受体（如NCAM、p75NTR）进入外周神经末梢，随后通过逆行轴突运输以约8-20 mm/d的速度向中枢神经系统（CNS）转运[7-8]。这一过程解释了潜伏期长短与咬伤部位距离CNS远近的直接关系。
3. CNS内复制与传播：病毒进入CNS后在灰质内大量复制，通过跨突触传播快速扩散至整个中枢神经，引起急性脑脊髓炎。
4. 离心性扩散：病毒从CNS沿外周神经离心性扩散至唾液腺、角膜、皮肤毛囊等组织器官，使唾液具有传染性。

神经嗜性（neurotropism）和神经侵袭性（neuroinvasiveness）是狂犬病病毒致病性的核心特征。病毒的G蛋白在致病机制中起关键作用，包括调节病毒摄取速率、跨突触传播效率以及病毒复制速率[7]。

三、流行病学

3.1 全球流行概况

狂犬病广泛分布于全球150多个国家和地区。WHO估算全球每年约59 000例狂犬病死亡，约95%发生在亚洲和非洲，尤其以印度、中国、印度尼西亚、菲律宾、巴基斯坦、孟加拉国等亚洲国家以及撒哈拉以南非洲地区疾病负担最重[1]。全球绝大部分狂犬病死亡由犬咬伤引起，在美洲和欧洲部分地区则主要来自蝙蝠、浣熊、狐狸、臭鼬等野生动物储存宿主。

全球疾病负担研究（GBD）数据表明，狂犬病在贫困农村地区造成的伤残调整寿命年（DALY）损失尤为严重，约有一半的病例为15岁以下儿童[1]。

3.2 中国流行病学特征

中国自2006年以来实施了一系列综合防控措施（包括人狂犬病监测、传染源清除、家养犬管理和免疫等），狂犬病发病数从2007年的峰值3 300例持续16年下降，至2023年降至约122例。然而，2024年报告167例（较2023年增加36.9%），2025年进一步上升至248例，提示防控成效面临逆转风险[3-4]。

根据Chen等（2025）发表在China CDC Weekly的时空聚类分析[3]： - 地理分布高度集中：76.0%的病例集中在华中、华南6个省级行政区； - 高风险人群：男性（70.0%）、农民（68.6%）、41-70岁人群（53.8%）为最高风险群体； - 时空变迁：2005-2014年聚集区广泛分布于西南各省，2020-2024年则集中至华中农业区，特别是豫、湘、鄂、皖四省交界地带（省际交界区因动物管理和流浪动物控制薄弱而成为高发区）； - 散发性：74%的发病县仅报告1例。

2025年狂犬病反弹的原因包括：部分地区防控意识淡化、犬只免疫覆盖率下降、流浪动物管理不足，以及全球范围内"疫苗犹豫"现象的影响[4]。

四、发病机制与临床特征

4.1 潜伏期

狂犬病的潜伏期通常为1-3个月，但可短至1周，长至1年以上（已有2年以上的罕见个案报道）。潜伏期长短取决于咬伤部位与CNS的距离、感染病毒剂量、病毒株毒力以及宿主免疫状态等因素。头面部咬伤潜伏期最短，四肢远端咬伤潜伏期最长[5,9]。

4.2 临床分期

狂犬病的临床病程通常经历三个阶段[1,5,9]：

（1）前驱期（2-10天）：非特异性症状为主，包括低热、乏力、头痛、恶心、食欲减退、咽喉疼痛，以及具有诊断提示意义的——伤口部位异常感觉（刺痛、瘙痒、麻木、蚂蚁爬行感等）。这些感觉异常源于病毒在背根神经节的复制和局部神经炎症。

（2）急性神经症状期（兴奋期，2-7天）：分为两种临床类型： - 狂躁型（80%）：典型表现为极度兴奋、烦躁不安、定向力障碍、幻觉、攻击性行为。特征性症状为恐水症（hydrophobia）——患者见水、听到流水声或饮水时诱发咽喉肌严重痉挛，导致吞咽困难和窒息感；以及恐风症（aerophobia）——气流吹拂面部亦可诱发咽喉肌痉挛。这些症状是脑干神经核团（尤其是舌咽神经、迷走神经核）受累的结果。 - 麻痹型（20%）：以进行性肌肉瘫痪为主要表现，从咬伤部位开始逐渐蔓延至全身，意识相对清楚但逐步进入昏迷。该型病程较长但易被误诊，由此导致漏报。

（3）昏迷与死亡期：患者进入昏迷状态，出现呼吸循环衰竭。若不给予重症监护支持，患者通常在症状出现后2-10天内死亡；在ICU支持条件下可存活数月，但神经功能恢复极为罕见。历史上仅有极少数（不足30例）临床试验下存活的报告，且多残留严重神经系统后遗症[9]。

4.3 病理学特征

狂犬病毒性脑炎的典型病理改变包括：神经元胞质内可见嗜酸性包涵体即尼氏小体（Negri bodies），直径2-10 μm，主要分布于海马锥体细胞、小脑浦肯野细胞和脑干神经元，是狂犬病确诊的重要组织病理学依据[10]。此外还可见脑膜和脑实质的淋巴细胞浸润、血管周围套袖样改变（perivascular cuffing）、小胶质细胞增生形成的巴贝结节（Babes nodules）[10]。

五、诊断

5.1 临床诊断

典型的恐水、恐风症状加上明确的动物咬伤史，可基本确立临床诊断。对于无典型症状或不明确暴露史的患者（尤其是麻痹型），诊断难度显著增加。

5.2 实验室诊断

实验室诊断是狂犬病确诊的金标准[11-12]：

（1）病毒抗原检测： - 直接荧光抗体试验（dFA/dFAT）：取脑组织（或角膜印片、颈后皮肤活检组织）制备涂片，用荧光素标记的抗狂犬病病毒N蛋白抗体检测病毒抗原，是国际通用的金标准方法，敏感性和特异性均接近100%[11]； - 直接快速免疫组化试验（dRIT）：用普通光学显微镜即可判读，适用于资源有限地区，敏感性、特异性与dFA高度一致（100%符合率）[11]。

（2）核酸检测： - 逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）：可从唾液、脑脊液、皮肤活检、尿液等样本中检测病毒RNA，尤其适用于已发生自溶的脑组织样本。实时荧光定量RT-PCR灵敏度更高。

（3）病毒分离： - 细胞培养（N2a或BHK-21细胞）或小鼠接种试验，耗时长（数天至数周），目前临床上较少使用。

（4）血清学检测： - 快速荧光灶抑制试验（RFFIT）和小鼠脑内中和试验是检测中和抗体的标准方法。由于狂犬病患者在出现症状后短期内即死亡，血清学检测主要用于评估疫苗接种后的免疫应答，而非临床确诊[12]。

（5）组织病理学： - Seller染色或苏木精-伊红（H&E）染色在神经元胞质内检出尼氏小体（Negri bodies），可作为死后诊断的依据。1903年由意大利病理学家Adelchi Negri首先描述，历史上曾是狂犬病诊断的主要手段[10]。

六、治疗与预防

6.1 暴露后处置（PEP）

狂犬病暴露后处置是挽救生命的唯一有效措施，包括三步核心环节[12-13]：

第一步：彻底的伤口冲洗 - 用肥皂水（或其他弱碱性清洁剂）和一定压力的流动清水交替彻底冲洗所有咬伤和抓伤处约15分钟； - 冲洗后用稀释碘伏或其他具有病毒灭活效果的皮肤黏膜消毒剂消毒； - 深部伤口需用注射器或专用冲洗设备灌注冲洗。

第二步：被动免疫制剂的使用（仅适用于Ⅲ级暴露，以及需按Ⅲ级暴露处置的Ⅱ级暴露） - WHO推荐在首次接种疫苗当天，在伤口周围浸润注射抗狂犬病免疫球蛋白（RIG）或抗狂犬病病毒单克隆抗体（RmAb）。 - 2023年国家疾控局《狂犬病暴露预防处置工作规范》明确：Ⅲ级暴露者应处置伤口并注射被动免疫制剂和接种疫苗[13]。 - 中华预防医学会2025年发布的专家共识（A级证据，强推荐）推荐优先使用RmAb替代传统的HRIG，因RmAb产量可控、质量稳定、安全性高[6]。 - 值得注意的是，全球范围内RIG供应严重不足。中国约仅15%的Ⅲ级暴露者使用了被动免疫制剂[6]。WHO已建议使用至少针对2个抗原位点的单克隆抗体"鸡尾酒"疗法替代RIG。

第三步：疫苗接种 - PEP疫苗接种程序：根据WHO 2018年立场文件，推荐采用"1-1-1-1-1"5剂方案（Essen方案，第0、3、7、14、28天各接种1剂）或"2-1-1"4剂方案（Zagreb方案，第0天两剂、第7天和第21天各一剂）[12]。中国目前普遍采用5剂方案。 - 既往接种过全程狂犬病疫苗且3个月后再次暴露者，只需于第0、3天各加强1剂次，无需使用被动免疫制剂[13]。 - 全程规范接种后一般无需进行抗体检测，如需检测应采用RFFIT等国家认可的检测方法[13]。

6.2 暴露前预防（PrEP）

推荐用于以下高风险人群[12-13]： - 狂犬病实验室工作人员、兽医、动物收容机构工作人员、接触野生动物的研究人员、猎人； - 计划前往狂犬病流行高风险国家和地区的旅行者。

基础免疫程序：第0、7、21（或28）天各接种1剂次。持续暴露风险者，全程基础免疫后1年加强1剂，随后每3-5年加强1剂。

6.3 临床治疗

狂犬病一旦出现临床症状，以对症支持治疗为主。密尔沃基方案（Milwaukee Protocol，诱导昏迷+抗病毒药物组合）曾有少数存活病例报道，但后续未能被大规模临床研究证实有效。目前全球尚无获批的特异性抗狂犬病毒治疗药物，因此暴露后规范预防是唯一有效的策略[9]。

七、总结与展望

狂犬病是一种100%可预防但一旦发病几乎100%致死的人兽共患传染病。全球每年约5.9万人死于该病，疾病负担集中于亚洲和非洲的贫困农村地区，儿童是受累最重的人群。

中国在狂犬病防控方面取得了巨大成就——从2007年峰值3 300例降至当前的百例级别。然而2024-2025年的连续反弹敲响了警钟：防控意识不可松懈，犬只管理、流浪动物处置和人群PEP可及性仍需加强。当前距WHO"Zero by 30"目标不足5年，任务艰巨但方向明确——关键在于实现「源头控制」（犬只大规模免疫）+「暴露后规范处置」的双轮驱动。

随着新型抗狂犬病病毒单克隆抗体（如斯乐韦米单抗等全人源RmAb）在中国获批上市并被专家共识推荐，被动免疫制剂的可及性和患者的接受度有望得到显著改善[6]。同时，加强省际交界地区的重点防控、开展"一地一策"精准干预，将是中国实现2030年消除犬介导人类狂犬病目标的关键路径。

参考文献

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