【综合性】2026-08-08 肺孢子菌病（Pneumocystis jirovecii pneumonia, PJP）详解

一、概述与背景

肺孢子菌病（Pneumocystis pneumonia，简称 PCP 或 PJP）是由Pneumocystis jirovecii引起的真菌性肺部感染，主要发生于免疫功能低下人群，是艾滋病（AIDS）患者最常见的机会性感染之一，同时也是实体器官移植（SOT）、造血干细胞移植（HSCT）、血液系统恶性肿瘤、结缔组织病及接受大剂量糖皮质激素或生物制剂治疗者需要重点防控的肺部感染。1980 年代初 PCP 是 AIDS 病人的"定义性疾病"，1981 年美国 CDC 报告的前 5 例 AIDS 中 5 例均合并 PCP；高效抗逆转录病毒治疗（HAART）普及后，HIV 相关 PJP 在欧美发病率已降至 <1/100 人年，但同期非 HIV 免疫抑制患者中的 PJP 发病率持续上升，成为新的临床负担中心。2022 年 10 月 25 日，世界卫生组织（WHO）首次发布《真菌重点病原体清单》（WHO Fungal Priority Pathogens List，FPPL），将 P. jirovecii 列入"中等优先级"，并强调其诊治证据缺口巨大；2024 年 The Lancet Microbe 的再评估进一步主张应将其升级为全球"关键优先级"病原体，反映学界对其真实疾病负担的重新认识。

二、病原学

2.1 分类与命名史

肺孢子菌的分类经历了多次修正，节点清晰：

• 1909 年：巴西学者 Carlos Chagas 在豚鼠肺部组织切片中观察到一种囊状微生物，误认为 Trypanosoma cruzi 的一个发育阶段；
• 1912 年：Delanoë 夫妇在鼠肺中发现同一生物体但形态独立，正式命名为Pneumocystis carinii（"卡氏肺孢子虫"），"Pneumocystis"指肺囊，"carinii"纪念其合作者 Antonio Carini；
• 1952 年：捷克寄生虫学家 Otto Jirovec 系统描述了人源肺孢子虫，奠定人肺孢子菌研究基础；
• 1988 年：Edman 等和 Stringer 等基于 rRNA 序列分析明确其属于真菌界，而非原虫；但其细胞膜缺乏麦角甾醇（ergosterol），体外难以持续培养，行为接近"奇异真菌"；
• 1999 年：Frenkel 提出将人源株更名为P. jirovecii（以 Jirovec 命名，发音"yee-row-VET-zee"），以区分宿主特异性种；2001 年第七届机会性原生生物国际研讨会正式通过这一命名规范；
• 此后：P. carinii仅指大鼠源特殊株，鼠源另立 P. murina，兔源 P. oryctolagi，大鼠源另一型 P. wakefieldiae。

因此中文规范名为耶氏肺孢子菌（不再使用"肺孢子虫"），临床常用缩写 PCP（仍可读作 Pneumocystis pneumonia）保持不变。

2.2 形态与发育周期

P. jirovecii 生活史含三种形态：

• 滋养体（trophozoite）：1～4 µm，可变形，靠伪足附着于肺泡 I 型上皮细胞表面；
• 包囊前期（precyst）：3～5 µm，圆形，胞内出现空泡；
• 包囊（cyst）：5～8 µm，厚壁，内含 2～8 个囊内小体（intracystic bodies），成熟后释放再变为滋养体。

体外不能常规培养（仅极少数研究用轴向培养），主要通过呼吸道标本染色或分子检测发现。

三、流行病学

3.1 全球疾病负担

WHO FPPL 2022 报告估计全球每年侵袭性真菌感染约 650 万例，导致 380 万的全因死亡，其中约 250 万直接归因于真菌感染；肺部是侵袭性真菌病最常累及的器官，肺孢子菌、肺曲霉、肺隐球菌、肺毛霉是四大常见致病真菌。欧美发达国家 HIV 相关 PJP 已显著下降：US CDC HIV/AIDS 报告系统 1994–2001 年纵向数据显示，HAART 普及后 PJP 年发病率由 1994 年高峰下降 80% 以上；目前 HIV 患者（接受 ART 及 TMP-SMX 预防者）PJP 发病率 <1/100 人年，绝大多数新发病例集中在尚未确诊 HIV、未规范随访、CD4 计数 <100 cells/mm³ 的"晚期诊断"人群。

3.2 非 HIV 免疫抑制人群上升趋势

近年非 HIV 免疫抑制人群成为 PJP 主要受害者：

• 实体器官移植（SOT）：肾移植受者若未预防用药，术后 1 年内 PJP 发病率 3.5%~11%；
• 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：未预防用药者发病率 5%~15%；
• 血液系统恶性肿瘤（如 CLL、淋巴瘤）、CAR-T 治疗、实体瘤化疗；
• 风湿免疫病（系统性红斑狼疮、皮肌炎/多肌炎、肉芽肿性多血管炎、结节性多动脉炎、类风湿关节炎合并间质性肺病等）使用大剂量糖皮质激素（≥泼尼松 20~30 mg/d × ≥4 周）或联合环磷酰胺、利妥昔单抗、阿仑单抗、肿瘤坏死因子抑制剂；
• 原发性免疫缺陷病（严重联合免疫缺陷、X 连锁高 IgM 综合征、Good 综合征）。

中华医学会呼吸病学分会感染学组《侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南（2025 年版）》指出：在血管炎、非霍奇金淋巴瘤、血液系统恶性肿瘤化疗、CAR-T 治疗、异基因造血干细胞移植及实体器官移植患者中，未进行预防性治疗情况下 PJP 发病率高于 4.5%。

3.3 病死率与高危因素

HIV 阳性 PJP 患者总体病死率 10%~20%；非 HIV 免疫抑制 PJP 病死率显著高于 HIV 患者，多中心回顾研究显示 30 天病死率 27.27%、总体病死率 30.6%，重症者可达 30%~60%。死亡危险因素包括：

• 需要机械通气；
• 血流动力学不稳定；
• 严重低氧（PaO₂/FiO₂ < 200 mmHg）；
• 启动治疗时已出现呼吸衰竭；
• 淋巴细胞绝对计数 < 0.5×10⁹/L（实体器官移植受者）、< 0.7×10⁹/L（非 HIV 免疫抑制群体）；
• 糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。

3.4 流行特征

分子流行病学研究提示 P. jirovecii 主要通过空气传播（气溶胶或飞沫），人与人之间传播已被证实在肾移植病房、HIV 病区等出现聚集性病例；既往"潜伏再激活"假说已被"短暂定植（transient colonization）"模型部分取代——健康成人和免疫功能正常者呼吸道中可检出 P. jirovecii DNA，提示亚临床感染与再感染可能是常态。

四、发病机制与临床特征

4.1 致病机制

P. jirovecii 通过吸入进入肺泡，附着于 I 型肺泡上皮细胞表面。宿主免疫主要依靠：

• 细胞免疫：CD4⁺ T 淋巴细胞是关键防御，CD4 计数 <200 cells/mm³ 时 PJP 风险陡增；
• 肺泡巨噬细胞：吞噬并杀灭滋养体；
• B 细胞与抗体：抗 Pneumocystis 表面糖蛋白（如 Msg、A12）等抗体在调理和补体激活中起辅助作用。

PJP 病理学特征为肺泡腔内大量泡沫样嗜酸性渗出物（含包囊、滋养体、脱落上皮、蛋白沉积），HE 染色呈"蜂窝样"改变；Gomori 六胺银染色（GMS）或甲苯胺蓝 O 可显示 5~8 µm 厚壁包囊；免疫荧光（DFA）敏感性更高。

4.2 临床特征

HIV 阳性 PJP：起病亚急性，表现为数天至数周内进行性加重的劳力性呼吸困难、发热、干咳和胸部不适；体征常与症状不平行，静息时肺部听诊可正常，活动后出现呼吸急促、心动过速、双肺弥漫性"玻璃纸样"细湿啰音；未经治疗可进展为呼吸衰竭。PaO₂ <70 mmHg 或肺泡-动脉氧分压差（A-aDO₂）>35 mmHg 提示中-重度。

非 HIV 免疫抑制 PJP：起病更急骤，进展更快，可在数天内出现严重低氧、ARDS；发热、干咳、呼吸困难同样常见，但因基础病（如 SLE、淋巴瘤化疗、肾移植）掩盖或与细菌/病毒性肺炎重叠，识别更困难；肺外播散（淋巴结、肝脾、骨髓、皮肤）罕见但可见，主要见于严重免疫抑制患者。

实验室检查：

• 血气分析：低氧血症，PaO₂ 下降，A-aDO₂ 增大，常伴轻度呼吸性碱中毒；
• 乳酸脱氢酶（LDH）：常 >300 U/L（敏感但特异性差，可反映组织损伤）；
• (1→3)-β-D 葡聚糖（BDG）：Karageorgopoulos 等 2013 年荟萃分析（14 项研究，357 例 PCP + 1723 例对照）显示血清 BDG 平均敏感性 94.8%（95% CI 90.8%~97.1%）、平均特异性 86.3%（95% CI 81.7%~89.9%）、阳性似然比 6.9（95% CI 5.1~9.3）、阴性似然比 0.06（95% CI 0.03~0.11）、SROC 曲线下面积 0.965（95% CI 0.945~0.978）；阴性预测值高，可用于排除诊断；
• 淋巴细胞亚群：CD4 <200 cells/mm³（HIV）或总淋巴细胞 <0.7×10⁹/L（非 HIV）是高危信号。

影像学：

• 典型表现：胸部 HRCT 显示双肺弥漫性磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO），以肺门周围和上肺分布为著，呈"地图样"或"马赛克"改变；
• 不典型表现：局灶实变、结节影、肺气囊（pneumatocele）、纵隔气肿、气胸；接受激素治疗者炎症反应被抑制，影像改变可滞后于临床表现。

五、诊断

中华医学会 2025 年版指南将侵袭性肺真菌病（IPFD）的诊断证据层级设为确诊（proven）、临床诊断（probable）、拟诊（possible）三层，PJP 同样适用。

5.1 确诊标准

• 肺组织、BALF 或诱导痰用常规染色（GMS、甲苯胺蓝 O、瑞-吉姆萨）或免疫荧光染色发现肺孢子菌包囊或滋养体；
• PCR/mNGS/tNGS 在无菌新鲜组织、BALF 或血液中检出 P. jirovecii 特异序列，结合临床与影像。

5.2 临床诊断

至少 1 项宿主因素 + 1 项临床特征 + 1 项微生物学证据（包括 BDG ≥80 pg/mL、血清 PCR/mNGS 阳性等）。

5.3 微生物学诊断方法比较

重要提示：在非 HIV 免疫抑制患者中，BALF mNGS 显示肺孢子菌合并其他病原（CMV、细菌、曲霉等）的比例高达 85.8%，单一病原检测易漏诊，mNGS 在该群体价值更高。

5.4 鉴别诊断

• 病毒性肺炎：CMV、流感、SARS-CoV-2、腺病毒；可与 PJP 共感染；
• 其他真菌：肺曲霉、毛霉、隐球菌；
• 非感染性肺病：放射性肺炎、药物性肺损伤（甲氨蝶呤、来氟米特、博来霉素等）、肺水肿、肺泡出血、淋巴瘤肺浸润；
• PCP-IRIS：HIV 患者 ART 启动 1~3 周内出现"免疫重建炎症综合征"，原有 PJP 加重或新发，需与治疗失败、耐药鉴别。

六、治疗与预防

6.1 抗病原治疗

首选方案：复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）：

• 剂量：TMP 15~20 mg/kg/d，分 3~4 次静脉或口服给药，疗程 21 天；
• 优势：可同时覆盖弓形虫、多种呼吸道细菌，社区获得性 MRSA、奴卡菌等；
• 不良反应：皮疹、发热、粒细胞减少、肝肾功能损害、高钾血症、Stevens-Johnson 综合征等。

替代方案（TMP-SMX 不耐受/治疗失败）：

• 静脉喷他脒（pentamidine）：4 mg/kg/d 静滴，主要风险为肾毒性、低血糖/高血糖、电解质紊乱；
• 阿托伐醌（atovaquone）：750 mg bid 口服（与食物同服），仅轻-中度病例适用；
• 氨苯砜（dapsone）+TMP：氨苯砜 100 mg/d + TMP 5 mg/kg qid，注意筛查 G6PD 缺乏；
• 克林霉素 + 伯氨喹（primaquine）：克林霉素 600~900 mg q8h + 伯氨喹 15~30 mg/d，适用于 TMP-SMX 失败或重症挽救治疗，亦需筛查 G6PD；
• 棘白菌素（卡泊芬净、米卡芬净）：作用于包囊壁 β-(1,3)-D-葡聚糖合成，与 TMP-SMX 联用作为二线或挽救方案；中华医学会 2025 版指南将"SMX-TMP 初始治疗失败或不耐受、耐药时"列为推荐（证据等级 4）。

6.2 糖皮质激素辅助治疗

指征：PaO₂ <70 mmHg 或 A-aDO₂ >35 mmHg 的中重度 PJP。

方案：泼尼松 40 mg bid × 5 天 → 40 mg/d × 5 天 → 20 mg/d × 11 天（疗程 21 天，与抗病原治疗同步）。

机制：抑制肺泡炎症反应、减少 ARDS 进展、改善氧合。NIH 成人青少年指南（强烈推荐，高质量证据）基于一项纳入 282 例 HIV 合并机会感染（含 PJP）RCT 显示，早期 ART（确诊后 2 周内启动）显著降低 AIDS 进展/死亡。

重要警示：激素辅助治疗在非 HIV PJP 中的获益证据不一致；多个回顾性研究提示可缩短 ICU 住院与临床病程，但应避免在无低氧血症者中常规使用（中华医学会 2025 版推荐意见 16：合并严重低氧血症时建议早期使用，无低氧血症者不建议使用，证据等级 2）。

6.3 支持治疗

• 氧疗，必要时无创通气、有创机械通气、ECMO（重症患者）；
• 合并细菌感染时合理使用抗菌药物；
• 慎用糖皮质激素以外的免疫抑制剂，必要时与原发病团队共同评估；
• ART 启动时机（HIV 患者）：2 周内启动 ART，需警惕 IRIS。

6.4 化学预防

HIV 患者：

• 适应证：CD4 <200 cells/mm³ 或 CD4% <14%；既往 PJP 病史（继发预防）；
• 首选：TMP-SMX 1 DS 片/d（或 1 SS 片/d）；
• 替代：氨苯砜 100 mg/d 或 50 mg bid；阿托伐醌 1500 mg/d；喷他脒雾化吸入 300 mg/月（仅适用于不能耐受磺胺、氨苯砜、阿托伐醌者）；
• 停药：ART 稳定 ≥6 个月、CD4 ≥200 cells/mm³ 持续 ≥3 个月可停用。

非 HIV 免疫抑制患者：

• 实体器官移植：术后 6~12 个月 TMP-SMX 预防（兼顾尿路感染、肺孢子菌、弓形虫、诺卡菌）；
• allo-HSCT：移植后至免疫重建期（CD4 ≥200 cells/mm³）；
• 风湿免疫病：糖皮质激素 ≥20 mg/d × ≥4 周、联合免疫抑制剂、CD4 <200 cells/mm³ 或淋巴细胞 <0.7×10⁹/L 时建议预防；TMP-SMX 每周 3 次方案可降低不良反应。

TMP-SMX 不耐受处理（参考 NIH 指南）：轻度皮疹可在反应消失后重新激发（BI），或降剂量、低频次（CIII）；发生 Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症等危及生命反应则永久停用（AIII），换用替代方案。

七、总结与展望

肺孢子菌病是免疫功能低下人群需要持续警惕的真菌性肺炎：

1. 病原学定位：1988 年才被确认为真菌界的"奇异成员"——缺乏麦角甾醇，难以体外培养，治疗靶点与传统真菌药物不完全重叠；
2. 疾病负担转型：HIV 相关 PJP 在发达国家已下降，非 HIV 免疫抑制患者（移植、肿瘤化疗、CAR-T、自身免疫病、生物制剂使用者）成为主要受害群体，病死率（30%~60%）远高于 HIV 相关患者；
3. 诊断策略升级：BDG 用于排除、PCR 用于确诊、mNGS 用于混合感染解析；中华医学会 2025 版指南建立了"确诊-临床诊断-拟诊"三级诊断框架；
4. 治疗基石不动摇：TMP-SMX 仍是一线首选，喷他脒、阿托伐醌、氨苯砜、克林霉素+伯氨喹、棘白菌素为替代；糖皮质激素辅助仅限于 PaO₂ <70 mmHg 或 A-aDO₂ >35 mmHg 的中重度患者；
5. 未解挑战：DHPS（二氢叶酸合成酶）突变提示磺胺类潜在耐药、ART 时代 PJP-IRIS 鉴别、mNGS 解读标准化、TMP-SMX 不良反应管理、新药（如棘白菌素联合方案、etransopril 类似物）RCT 推进。

临床要点：对于任何免疫抑制患者出现新发呼吸困难 + 双肺弥漫磨玻璃影 + LDH 升高 + BDG 阳性，应高度警惕 PJP；TMP-SMX 21 天方案 + 必要时早期激素 + 及时启动 ART（HIV）或免疫抑制调整（非 HIV），配合氧疗与机械通力，是改善预后的关键组合。

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